近日，中国中医科学院沈胜楠副研究员与澳门大学中华医药研究院林理根副教授课题组在Acta Materia Medica上发表了题为“G protein-coupled receptor-biased signaling: potential drug discovery to facilitate treatment of metabolic diseases”的综述文章（http://doi.org/10.15212/AMM-2023-0041），该研究系统总结了近年来G蛋白偶联受体在代谢性疾病药物研究与开发中的应用，分析了相关研究存在的问题和局限性，并展望了基于G蛋白偶联受体发现治疗代谢性疾病药物的巨大潜力。

肥胖及其引起的代谢性疾病，在全球的发病率持续上升，已经成为全球公共健康的主要威胁。然而，临床上的治疗方法有限，仅有的几种药物都存在一定程度的副作用，所以亟待寻找更为有效、安全且耐受性好可长期使用的药物来控制肥胖。结构生物学的加速发展，特别是X射线晶体学和冷冻电子显微镜技术的应用，为理解GPCR测量的偏向性激动如何导致特定的下游生理反应铺平了道路。

G蛋白偶联受体在细胞通讯和众多生理过程中发挥重要作用，是药物治疗或干预的关键靶标。GPCR活化中，下游的G蛋白和阻遏蛋白arrestin通路，与靶向GPCR药物的疗效和副作用密切相关。与传统的GPCR激动剂或拮抗剂相比，GPCR偏向性激动剂可优先激活治疗信号通路，规避导致不良副反应的通路，使其具有更好的疗效和更低的副作用，在治疗代谢紊乱相关疾病（如肥胖）中具有显著的优势。本文系统总结了若干个经过充分验证的GPCR靶点，在此基础上进一步概述了几种新的、有前景的肥胖治疗受体。考虑到调节GPCR信号通路在肥胖相关疾病的治疗作用，系统总结了与食物摄入相关的肠道激素及其受体的作用，包括胃饥饿素（ghrelin）、胰高血糖素样肽1（GLP1）、胆囊收缩素（CKK）、肽酪氨酸（PYY）、apelin、α-黑素细胞刺激激素（α-MSH）和大麻素-1受体，总结了偏向性激动剂在介导代谢相关的GPCR的偏向信号转导机制，促进研究者们对GPCR偏向信号转导的理解和认识，为靶向GPCR的新型减重药物发现提供了新思路。

本文共同第一作者为中国中医科学院沈胜楠副研究员和香港中文大学（深圳）廖绮文博士， 德州A&M大学生物研究所Sun Yuxiang教授也做出重要贡献，该项目受到国家自然科学基金委(82204479 ， 82073715)，广东省基础与应用基础研究基金(2021A1515110381)，澳门科学技术发展基金(FDCT 0064/2021/AGJ，005/2023/SKL)等的资助。

引用本文：Shen SN, Liao QW, Gu LW, Zhu YP, Liu YG, Zhang XW, Zhang JZ, Shi QL, Sun YX, Wang JG, Lin LG. G protein-coupled receptor-biased signaling: potential drug discovery to facilitate treatment of metabolic diseases. Acta Materia Medica. 2024. Vol. 3(1): 31-45. DOI: 10.15212/AMM-2023-0041

原文链接：

https://www.scienceopen.com/hosted-document?doi=10.15212/AMM-2023-0041