栗茂腾
B型γ-氨基丁酸受体激活G13蛋白通路!
2021-10-20 11:42
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2021年10月19日,科学杂志子刊-科学信号通路(Science Signaling)在线发表了华中科技大学生命学院刘剑峰教授团队题为“The GABAB receptor mediates neuroprotection by coupling to G13”的最新科研成果。

G蛋白偶联受体(GPCR)是人体内最大的膜受体蛋白家族,在细胞信号传导中发挥重要作用,与各种疾病密切相关。已知GPCR通过不同的G蛋白或者β-arrestin激活MAPK信号通路,进而调节一系列的生理功能,是药物研发的重要靶点。40%以上的上市药物都是以GPCR靶点研发出来的。Bγ-氨基丁酸受体(GABAB受体)属于C家族的GPCR,在突触前膜和突触后膜广泛存在,介导长时程抑制性的突触活动,进而调节不同的功能。已有研究报道,GABAB受体的特异性激动剂巴氯酚(baclofen)能够用于缓解治疗痉挛,酒精成瘾。另外,GABAB受体功能异常与癫痫、抑郁、焦虑、精神迟滞和阿尔兹海默病等很多精神疾病相关。这些都预示着GABAB受体是一个非常重要的,有前景的药物靶点。

该课题组长期从事GABAB受体的结构及功能研究,对GABAB受体的结构、激活构象的变化与G蛋白的结合模式、功能以及信号通路进行了系统深入的研究。2019年至今,在Nature主刊、Nature Communication、Cell research等杂志上发表文章阐明了GABAB受体的激活过程(Nature Communication,2019;Cell Research,2020)和与Gi蛋白结合的独特模式(Nature, 2021)。Gi蛋白与GABAB受体的结合是非常灵活的弱相互作用。GABAB受体是否能够偶联除Gi/o以外的其他G蛋白尚不清楚。

本研究延续之前的研究成果,在原代培养的神经元中,进一步发现GABAB受体不仅能够偶联Gi/o,还能够偶联并激活G13,通过G13/JNK信号通路发挥突触功能调节及神经保护作用。这使我们能够更好地理解GABAB受体在大脑中的功能多样性,为针对GABAB受体的药物研发提供新的思路。GABAB受体可以通过偶联不同的G蛋白来激活不同的MAPK信号通路,同时能够通过G13/Rac1/JNK信号通路以及Gi/o/IGF1R/Akt信号通路的协同作用发挥神经保护作用。

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