通过基因测序对分子水平生物标志物研究，根据致癌驱动基因突变的特点对非小细胞肺癌（NSCLC）进行的分子分析，不断改变了治疗NSCLC患者的模式和方法，提高了患有可治疗性驱动基因突变患者的总体生存率和生活质量，也加强了实体肿瘤靶向治疗的效果。识别更多的致病基因突变，使更多有效靶向治疗方案迅速出现（见图），基因检测已成为非小细胞肺癌（NSCLC）临床处理的重要组成部分。
从2000年代初开始，当表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶基因结构区域中发现致癌基因突变，以及第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）批准临床使用以来，NSCLC的治疗逐渐变得更加多样化，更多地受到基因突变的生物标志物的影响。发现的多种驱动基因突变已经迅速导致有效靶向治疗的出现。
在2023年，FDA批准的NSCLC靶向治疗方案中，有一些是必须检测的生物标志物基因变异。其中包括：EGFR、ALK、KRAS、ROS1、MET、BRAF、NTRK、RET、和ERBB2的特定突变或融合基因。这些生物标志物可以帮助医生确定最有效的治疗方案。
2023年获得FDA认可的靶向治疗中“必须测试的生物标志物”包括：
EGFR-activating mutations exons 18-21 （出现在外显子exon 18-21区域内EGFR基因的活化突变）：这些突变可以导致肺癌细胞的异常增殖和生存，在治疗选择上可考虑针对这些突变的靶向治疗；
ALK fusions（ALK融合）：ALK融合是指ALK（anaplastic lymphoma kinase）基因与其他基因融合形成新的基因。这种融合事件可能会导致肺癌细胞的异常增殖和生存，治疗选择上可考虑使用针对ALK融合的靶向治疗。常见的ALK融合包括EML4-ALK（echinoderm microtubule-associated protein-like 4-ALK）、NPM-ALK（nucleophosmin-ALK）和TPM3-ALK（tropomyosin 3-ALK）等。这些融合基因可能在肺癌，淋巴瘤等肿瘤中发挥重要作用；
KRAS p.G12C：突变是一种点突变，其中KRAS基因编码的氨基酸序列中的甘氨酸（G）被半胱氨酸（C）所取代。这种突变在多种癌症中都很常见，特别是在NSCLC中。针对 KRAS p.G12C 突变的靶向治疗已经开发，在临床试验中显示出潜在的效果。
ROS1 fusions（ROS1融合）：是指ROS1基因与其他基因发生融合，导致ROS1基因异常激活。这种基因融合通常会在癌症中出现，尤其在NSCLC中较为常见。ROS1 fusions在肿瘤细胞的生长和转移中起着重要作用。一些常见ROS1融合包括：CD74-ROS1、EZR-ROS1、GOPC-ROS1、LRIG3-ROS1等。这些融合基因使ROS1基因在肿瘤细胞中异常激活，进而促进癌细胞的异常增殖和生存。针对ROS1 融合基因的靶向治疗已经被证实在一些NSCLC患者中有效。
MET exon 14 alterations （MET外显子14改变）：MET exon 14 alterations指的是MET基因第14外显子的突变或改变。常见的改变为MET exon 14 skipping（14号外显子跳跃突变）、MET exon 14 point mutations（14号外显子点突变）、MET exon 14 insertions（14号外显子插入突变）等。这些变异导致MET受体在细胞信号传导通路中的异常激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和生存。MET外显子14改变见于多种癌症，特别是在NSCLC中较为常见。针对MET外显子14改变的靶向治疗已经被研究和开发，并在临床中使用。
BRAF p.V600E（B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase p.V600E突变）：是BRAF基因中第600位置上的一个氨基酸突变，其中的谷氨酸（V）被天冬氨酸（E）取代。这种突变导致BRAF蛋白的激酶活性显著增加，进而过度激活了细胞信号通路，促进癌细胞的生长、增殖和存活。BRAF p.V600E突变在多种肿瘤中常见，特别是黑色素瘤和部分结直肠癌等恶性肿瘤。针对BRAF p.V600E突变的靶向治疗药物已经被开发并在临床中使用，对一些携带该突变的肿瘤患者显示出显著的临床效果。
NTRK1/2/3 fusions （NTRK1/2/3融合）：指的是神经元生长因子受体（NTRK）基因家族（NTRK1、NTRK2、NTRK3）与其他基因融合的事件。这种融合事件可以导致NTRK基因的激活和过度表达，进而促进肿瘤生长和发展。NTRK融合事件在多种恶性肿瘤中常见，如神经内分泌肿瘤、婴幼儿纤维肉瘤和乳腺癌等。针对NTRK融合的靶向治疗药物已经被开发并在临床中使用，对携带这种基因融合的肿瘤患者显示出显著的疗效。
RET fusions（RET融合）：是指针对抑癌基因RET的融合事件，常见于儿童甲状腺乳头状瘤、非小细胞肺癌和结直肠癌等肿瘤。RET融合会导致RET基因的激活和过度表达，从而促进肿瘤生长和发展。不同类型的RET融合包括RET/PTC（与甲状腺乳头状瘤相关）、KIF5B-RET（与非小细胞肺癌相关）和CCDC6-RET（与婴幼儿纤维肉瘤相关）等。针对RET融合的靶向治疗药物也已经被开发并在临床中使用，对携带这种融合的肿瘤患者显示出良好的疗效。
ERBB2-activating mutations (ERBB2活化突变): ERBB2是一个编码表皮生长因子受体2（EGFR2）蛋白的基因，也被称为HER2（人类表皮生长因子受体2）。是一种受体酪氨酸激酶，参与调节细胞生长、分化和存活。ERBB2在许多恶性肿瘤中异常激活，如乳腺癌和胃癌等，ERBB2激活与肿瘤的发展和转移密切相关。不同类型的ERBB2激活突变包括点突变、插入突变、缺失突变等。靶向抑制ERBB2的药物已被开发用于治疗携带ERBB2过度表达或激活的肿瘤患者，针对ERBB2激活突变的患者可以使用靶向药物抑制ERBB2蛋白的激活，从而达到治疗的效果。
还有一些正在研发的基因变异生物标志物，包括：
KRAS non-G12C mutations p.G12D, etc（非G12C KRAS突变p.G12D等）；是指KRAS基因中非G12C位置发生的点突变，具体指的是12位氨基酸从甘氨酸（Glycine，简写为G）变异为天冬氨酸（Aspartic acid，简写为D）。针对p.G12D突变的靶向治疗是对这种具体突变的治疗方式。针对KRAS p.G12D突变的靶向治疗目前还在研究和开发阶段，这种个性化的治疗方式可能提高治疗效果并减少治疗副作用。
NRG1 fusions（NRG1融合）：是一种特定的基因突变，涉及神经细胞生长因子(NRG1)基因与其他基因的融合。NRG1基因可以与多种其他基因发生融合，包括CD74、SPECC1、EGFR、CDLK2等。NRG1基因与其他基因发生融合时，会导致异常的细胞信号传导，促进肿瘤细胞的生长和扩散。NRG1融合通常见于胰腺癌、NSCLC和胃癌等肿瘤，也可能出现在其他肿瘤中。这种基因变异在肿瘤的发生和发展中扮演着重要的角色，研究人员正致力于研究针对NRG1融合的靶向治疗方法。
MET amplification （MET基因扩增）：是指MET基因的扩增，即MET基因在肿瘤细胞中出现多个拷贝的情况。MET基因（Mesenchymal-Epithelial Transition factor gene）是编码MET受体的基因，位于人类第7号染色体上。MET受体是一种跨膜受体酪氨酸激酶，与其配体HGF（肝细胞生长因子）结合后，可以启动一系列信号通路，调控细胞增殖、生存、迁移和侵袭等生理过程。在某些肿瘤中，MET基因可能发生扩增、突变或重排等变异形式，导致MET受体功能异常，促进肿瘤的恶化。MET基因扩增在多种肿瘤中都有报道，如胃癌、肺癌、乳腺癌、结直肠癌等，成为一种潜在的治疗靶点。
LTK fusions （LTK融合）：LTK融合在基因水平上通常是由于染色体易位或基因重排等遗传变异所导致。这些基因改变会导致LTK受体激酶与另一个蛋白质基因的融合，从而产生LTK融合蛋白。LTK融合蛋白是指受体酪氨酸激酶（LTK）与其他蛋白质发生融合的产物，通常会导致信号传导通路异常激活，导致肿瘤的发生和发展。LTK融合的形式包括LTK-ALK、LTK-NPM1、LTK-TPM3等不同的蛋白质之间的融合。不同LTK融合形式可能导致不同的信号传导通路的异常激活，对肿瘤的发生和发展产生不同的影响。
Co-alterations STK11/KEAP1/TP53（STK11/KEAP1/TP53共同变异）：是指在肿瘤中同时存在STK11、KEAP1和TP53基因的突变或缺失。这3基因在肿瘤中通常被认为是共同发生的，STK11、KEAP1和TP53基因共同变异的突变或缺失会导致多种恶性生理过程的发生，如细胞增殖、生存、转移等异常，而促进肿瘤的发展和恶化。对于存在STK11/KEAP1/TP53共同变异的肿瘤，可能需要综合考虑多种靶向治疗策略，以达到更好的治疗效果。STK11/KEAP1/TP53共同变异在多种肿瘤中都有报道，主要包括NSCLC、胰腺癌、结直肠癌等。
Other activating RTK/RAS/RAF alterations (其他激活RTK/RAS/RAF变异)：指一类与RTK/RAS/RAF信号通路相关的激活性基因变异，而不是指一个单一基因变异。RTK/RAS/RAF通路是一种重要的细胞信号传导路径，包括受体酪氨酸激酶（RTK）-信号激活，致使启动RAS蛋白（RAS）-蛋白激酶激活（RAF）的级联反应。这条信号通路在调节细胞生长、增殖和存活等生物学过程中起着重要作用。当这一信号通路异常激活时，可能导致肿瘤细胞异常增殖和转移，从而促进肿瘤的发生和发展。因此，针对RTK/RAS/RAF通路的异常可以作为肿瘤治疗的靶点。RTK/RAS/RAF信号通路的基因变异，可以包括不同的基因和不同的变异形式，如RTK、RAS和RAF家族基因的扩增、点突变或重组等。这些变异可以独立存在，也可以共同存在于肿瘤细胞中，共同驱动肿瘤的发生和进展。RTK/RAS/RAF变异通常见于多种肿瘤类型，如：结直肠癌，肺癌，乳腺癌，胰腺癌，甲状腺癌，胃癌，NSCLC，白血病，黑色素瘤，膀胱癌等。75%-90%的肺腺癌存在 RTK/RAS/RAF 通路中的致癌驱动突变。
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