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对于复发/难治性滤泡性淋巴瘤(R/R FL)患者来说,嵌合抗原受体(CAR)T 细胞疗法提供了最佳的生存机会,尽管严重副作用发生率高,治疗程序复杂。但是,CAR-T 疗法为复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者提供了最持久的疗效,提高了患者的生存几率。这对R/R FL患者的各种高危疾病特征都适用。此外,CAR-T 疗法只需一次输注就能实现治疗目标,其毒副作用是可预测、可逆和可控的。因此,许多医生认为应该用CAR T治疗更多的R/R FL患者。
临床研究(ZUMA-5)随访结果表明,接受CAR-T(Axi-cel)治疗的R/R FL患者中位数无进展生存期(PFS)为57.3个月,完全反应率(CR)为80%。此外,许多患者在接受治疗后的四年中,没有出现疾病复发或进展,也就是说淋巴瘤特异性4年无进展生存期似乎达到了一个平台期,这表明一些接受CAR-T(Axi-cel)治疗的患者可能已经治愈。
细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性是Axi-cel治疗的最大缺点,分别有6%和15%的患者者出现了3级及以上的神经毒性。另外两项CD-19 CAR-T治疗R/R FL的新研究显示(ELARA研究中的Tis-cel和TRANSCEND FL研究中的Lis-cel),这些CAR-T疗法与Axi-cel疗效相当,但副作用较少。
ELARA研究的中位数随访时间为29个月,患者的CR率为68.1%,总反应率(ORR)为86.2%。只有不到一半的患者出现过任何级别CRS,无3级或3级以上的CRS。只有10%的患者发生了严重的神经系统毒性,其中只有1%为3级或以上。
TRANSCEND FL研究在中位数随访18.1个月时,患者的CR为94%,ORR为97%。超过58%的患者出现了CRS,但只有1%的患者(1名患者)出现了3级或3级以上的CRS;15%的患者出现了神经毒性,但只有2%的患者(3名患者)出现了3级或3级以上的神经毒性。
对于R/R FL患者的CAR-T治疗,也有医生存在不同看法。认为虽然CAR-T在R/R FL患者中表现出色,但CAR-T只应在一小部分R/R FL患者亚群中使用。因为,大约20%的滤泡性淋巴瘤患者会在治疗后24个月内出现早期复发或疾病进展,这与预后较差的患者有关。这些患者中约有一半将转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤,是接受CAR-T治疗的适应症。最后,只有大约10%滤泡性淋巴瘤成为复发/难治性患者,应该考虑接受CAR-T细胞疗法。
对于那些治疗后24个月内没有出现早期复发或疾病进展的R/R FL患者,最佳治疗选择也包括不同种类的药物治疗,比如使用来那度胺和利妥昔单抗,或双特异性抗体治疗等,这些患者或许可以避免CAR-T疗法的副作用。R/R FL患者接受来那度胺和利妥昔单抗治疗的临床试验(MAGNIFY)数据显示,患者在开始治疗后24个月内没有复发,并且对利妥昔单抗没有严重的耐药性,中位PFS超过4年,3级或更高级别的不良反应事件发生率为5%或更低。
双特异性抗体的治疗效果虽然不如CAR-T疗法,但也可以使一些R/R FL患者达到持久的疗效反应,而且没有CAR-T疗法的副作用风险。最新的化疗+免疫治疗方案和双特异性抗体为不能耐受或不能接受CAR-T治疗的低风险患者提供了有效的治疗选择。Mosunetuzumab是一种双特异性抗体(CD20/CD3),目前已被批准用于滤泡性淋巴瘤的治疗,它采用了剂量递增的治疗策略,以便减少CRS的发生,这种双抗治疗的完全反应率达到了60%,中位数PFS大约为2年,一些患者在3年后仍保持良好的效果,推测会有一些真正的长期疗效者。Mosunetuzumab除了可能具有持久性疗效外,诱发CRS的比率也比 CAR-T 低得多,而且大多数副作用在门诊环境下都可以加以控制,通常只需服用常用的解热镇痛药,偶尔服用一定剂量的类固醇药物。而CAR-T疗法需要转诊到专业医疗中心,并治疗前后在那里至少有1个月的停留时间。
尽管医生们在R/R FL患者是否应更多或更少地使用CAR-T的问题上存在不同的观点,但本质上来讲,都是在为不同的患者群体提出最佳的治疗建议。CAR-T、化疗和双抗体都可用于R/R FL患者的治疗。滤泡性淋巴瘤患者在初治24月后复发,且疾病处于活动期,需要接受治疗,那么大多数医生都会采用来那度胺或其它化疗方案。对于需要做第3线治疗的患者,双特异性抗体或CAR-T都是合适的选择方案。而对于早期进展的患者,一般不会在二线治疗中使用化疗或双特异性抗体。考虑到疗效的持久性等多种因素,提早使用CAR-T疗法应该是一个好的选择。
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