以肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)为基础的过继性T细胞免疫治疗，和以新抗原（neoantigens）为基础的个体化癌症疫苗的临床和试验研究，都已经显示出有明确的疗效。新抗原是由突变基因产生的，可在癌细胞中表达并被T细胞识别为“异物”。当T细胞能够识别和攻击这些新抗原时，就可以引发抗肿瘤免疫反应，有效地杀死癌细胞。因此，一些专家认为对于免疫治疗的成功来说，T细胞对新抗原的识别是至关重要的。个体化新抗原特异性T细胞疗法(neoantigen-specific T cell therapy)和基于新抗原的癌症疫苗代表着有前景的癌症免疫治疗方法。

新的研究证据显示，T细胞受体（TCR）对新抗原（neoantigen）的识别和结构亲和能力，与临床癌症免疫治疗的成功与否密切相关。Neoantigen-specific CD8 T细胞指的是一类能针对和识别新抗原的免疫细胞，具有识别和攻击肿瘤细胞的能力。具有高结构亲和力的CD8 T细胞，表示这些T细胞与肿瘤细胞表达的新抗原亲和力更强，更容易结合并触发免疫反应。而驻留在肿瘤中的CD8 T细胞更有可能直接与肿瘤细胞接触并产生相互作用，从而更有效地清除肿瘤细胞。因此，这些具有高结构亲和力的Neoantigen specific CD8 T细胞对于抗肿瘤免疫治疗具有重要意义。对新抗原具有高度结构亲和力的特异性CD8 T细胞，更倾向于驻留在肿瘤组织中并消除肿瘤细胞。 

     研究显示的Neoantigen-specific CD8 T细胞的主要特点包括： 

    1. Neoantigen-specific CD8 T细胞在结构和功能上是不均一的 

    这表明在识别和攻击肿瘤细胞时，不同的CD8 T细胞可能具有不同的能力和效果。有些CD8 T细胞可能更有效地识别和杀死肿瘤细胞，而其他CD8 T细胞可能不太有效。这种不均一性可能解释为什么某些肿瘤对免疫治疗反应良好，而其他肿瘤则不太敏感。这也意味着在设计个体化的免疫治疗策略时，需要考虑到不同CD8 T细胞克隆的结构和功能差异，以提高治疗的效果和成功率。 

    2. Neoantigen-specific CD8 T细胞的结构亲和力（TCR结合新抗原表位的能力），高于肿瘤相关抗原（TAA）特异性CD8 T细胞 

这意味着neoantigen specific CD8 T 细胞能更有效地与其新抗原结合，而导致更强的免疫应答反应。这可能是由于新抗原是肿瘤细胞突变生成的，与正常细胞抗原区别较大，因此neoantigen specific CD8 T 细胞对其有更高的亲和力。相比之下，TAA在正常细胞中也存在，因此TAA特异性CD8 T细胞可能对其亲和力较低。这一现象有助于理解neoantigen specific CD8 T细胞对肿瘤的显著治疗作用，为肿瘤免疫疗法的发展提供了重要线索。

3. 结构亲和力，即T细胞与其靶抗原结合的强度，可以作为一种生物物理指标来评估和比较T细胞功能特征

    4. 具有高结构亲和力的neoantigen specific CD8 T细胞倾向存在于肿瘤组织中 

由于针对肿瘤表位抗原的TCR亲和力存在不同，那么根据TCR亲和力强度的不同，是否可以鉴别出具有肿瘤浸润倾向的CD8 T细胞？研究显示在黑色素瘤、卵巢癌、结直肠癌和肺癌等患者中，与外周血淋巴细胞（PBLs）相比，具有识别新抗原或TAA抗原的高亲和力的TILs，表现有更好的抗原敏感性。就是说，存在于肿瘤组织中的TILs CD8 T细胞能够更好地识别和攻击肿瘤细胞，比PBLs中的CD8 T细胞更为有效。

5．抗原高亲和力T细胞克隆对肿瘤浸润和对癌细胞的控制与CXCR3相关 

研究也发现CXCR3作为一种趋化因子受体，能在T细胞表面识别和结合CXCL9、CXCL10和CXCL11等趋化因子，从而引导T细胞迁移至肿瘤细胞和炎性病灶部位。通过CXCR3介导的趋化作用，高亲和力T细胞能特异性地迁移到肿瘤组织，并对肿瘤细胞进行识别和杀伤。高亲和力T细胞的表达水平越高，其对肿瘤的浸润和控制能力越强。这些发现显示了CXCR3在介导T细胞迁移和高亲和力T细胞对肿瘤清除过程中的重要作用。 

在其他方面，研究显示TILs富集了高亲和力的T细胞群体，但在外周血中也发现一些相同TCR类型的CD8 T细胞克隆，尽管这些T细胞在外周血中的频率较低。这种现象可能意味着肿瘤反应性T细胞可以离开肿瘤并进入循环血液，能够在体内的其他部位对肿瘤进行监控。此外，新抗原特异性T细胞的临床重要性不仅与它们对肿瘤的特异性有关，而且与它们的高亲和力和能优先进入肿瘤组织的能力相关。新抗原与TCR结构亲和力的测定，可以帮助我们更好地选择对癌细胞具有高度杀伤力的新抗原特异性CD8 T细胞，避免使用功能不佳的T细胞克隆，从而提高肿瘤免疫治疗的效果，为开发更精确的免疫治疗策略提供指导。具有更高新抗原亲和力的TILs，应该被优先考虑用于个体化治疗，而基于T细胞受体的TCR-T免疫治疗也应该包括在内。因为这些抗原高亲和力的T细胞具有更好的治疗效果。 

1.      Neoantigen-specific CD8 T cells with high structural avidity preferentially reside in and eliminate tumors.                                            Nature Communications  ( 2023) 14:3188

2.      Sensitive identification of neoantigens and cognate TCRs in human solid tumors. Nature Biotechnology  (2022) Vol 40:656