PD-1/PD-L1（免疫检查点抑制，Immune Checkpoint blockade，ICB）介导的肿瘤免疫治疗已经用于多种癌症类型，并在部分患者中显示出较好的临床疗效。然而，在多数类型的癌症中，患者之间对PD-1/PD-L1的疗效反应存在显著不同，在许多患者并无疗效。因此，在临床免疫治疗之前，预先判定哪些患者对PD-1/PD-L1治疗敏感，或不敏感，具有重要的临床意义。

多项研究表明，非同义突变（non-synonymous mutation）的数量的多少，也称为肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB）是预测患者对免疫治疗的疗效反应的重要指标之一。这种概念已被普遍接受，有些经FDA获批的PD-1药物临床试验（如：KEYNOTE-158、Checkmate 026等）就是以TMB水平为主要依据和判定标准的。

TMB被用作免疫疗法疗效预测指标的概念，来源于新抗原（neoantigen）理论。肿瘤细胞产生的特异性突变可以形成新抗原，这些新抗原可以被免疫系统识别。因此，肿瘤细胞产生的基因突变越多，机体抗肿瘤免疫反应被触发的可能性就越大。也就是患者肿瘤突变负荷量（TMB）越大，PD-1/PD-L1的疗效就可能越好。

最近，哈佛大学医学院/麻省理工大学的研究人员，重新回顾和分析了已有报告的TMB/ICB免疫治疗与新抗原相关的基础数据。收集和构建了基因测序和临床数据最大的泛癌种免疫治疗患者的数据集。分析发现鲜有证据表明TMB可以预测患者对ICB免疫治疗的反应。分析显示在随机数据中可以观察到与之前报道类似的相关性，而以前的随机数据中，缺乏对多个假设的测试和没有区分疾病亚型对检测结果的影响并加以校正。这项研究还建立了一个简单的数学模型，用来重新审视和检查新抗原理论，结果也显示新抗原的免疫原性和TMB与免疫治疗疗效之间的缺乏关联性。因此，专家们认为，临床实践中使用TMB作为预测免疫疗效的指标，未得到有效数据的支持。有可能使某些TMB低，但使用免疫治疗有效的患者失去他们的免疫治疗的机会。因此，在临床上不应该因为TMB低，而剥夺其它符合条件的患者接受免疫治疗。

单纯TMB检测并没有考虑到特定突变（错义，移码等）是否存在，以及突变克隆性对免疫治疗的影响，也没考虑肿瘤的亚型，微环境及其与免疫系统的相互作用等因素，这些因素也许可以作更好预测因子，整合到治疗前或治疗过程中对PD-1/PD-L1疗效反应的评估标准。

有趣的是，欧洲最近的一项类似研究，把TMB和患者肿瘤细胞驱动基因突变相结合，临床上采用分子匹配疗法（molecularly matched therapy）。结果显示高TMB反而是疗效不佳的预测生物标志物。这些相互不一致的结果，说明癌症的免疫治疗在机理上仍存在巨大的误区。作为肿瘤免疫治疗的临床医生，在癌症患者身体耐受和经济条件允许的情况下，使用PD-1/PD-L1试验性免疫治疗，也可能为一些患者保留了免疫治疗的机会。

1. Is tumor mutational burden predictive of response to immunotherapy? bioRxiv May 10, 2023

2. Tumor mutational burden as a predictive biomarker for molecularly matched therapy in two independent pan-cancer cohorts. J Clinical Oncology 2023. Supl 3