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新药发现史话(三十八)嘌呤结构类似物的发现(6-巯基嘌呤,咪唑硫嘌呤和别嘌呤醇)
Gertrude Elion (1918-1999)的祖父因癌症去世,这成为她长期不懈地从事药物研发工作的一个原因。她的父亲是一位牙科医生,一直与 Burroughs Wellcome药业公司(后来成为GSK公司的一部分)有来往,公司还曾寄一些药物样品到他的办公室。
Elion在1937年,以全班第一名毕业于Hunter大学。因为大萧条,经济尚未完全恢复,作为一位女性,她很难找到一份从事化学研究的理想工作。于是她半工半读,在一边实验室工作,一边兼任高中老师,并且申请了硕士学位(她从未获得正式的博士学位,只是因出色的工作得到了多个大学授予的名誉博士学位),最后每周收入达到20美元。
二战期间,男性多参加战争,工作职位不断增多。1944年,在她父亲的建议下,她来到Burroughs Wellcome药业公司纽约研究院。在那里,George Hitchings(1905-1998)雇佣了她,并给出50美元每周的工资。
Hitchings的团队正在开展核苷酸的研究,因为Oswald Avery 刚刚发表研究成果,认为核苷酸是DNA的一部分,但当时科学界对DNA之类物质并不了解,而DNA结构的初步确立和功能的认识是1950年代的事情了。
Hitchings认为,因为细菌、癌症细胞和许多寄生虫都需要大量的核苷酸进行繁衍,那么就可以通过干扰核苷酸而影响他们的生命周期。Hitchings为自己的团队作了分工,让他们自由地研究自己的工作部分。1948年,他们的嘧啶研发组发现了乙胺嘧啶pyrimethamine这一抗干酪乳酸菌化合物,后来发现是非常有效的治疗疟疾药物。
而Elion则被分到嘌呤组,研究鸟嘌呤和腺嘌呤。当时的研究条件非常艰苦,只有紫外分外法设备,没有纸色谱和离子交换色谱等相关仪器,嘌呤先制成银离子盐、铜离子盐或苦味酸盐,再用结晶法分离。用磷32同位素标记嘌呤,用盖革计数器测定放射性强度。Elion合成了上百种嘌呤相关的化合物,然后研究他们对生物及细胞的影响,并发现了许多有趣的现象,发表了一系的文章。
真正的突破是在1950年作出的,她发现一种化合物可以中止白血病细胞的形成。它在动物身上和人身上也有效地抑制白血病,虽然服用的动物和人都出现复发现象并最终死亡。Hitchings对此表示了极大兴趣,认为这种化合物可以干扰生物体内正常的嘌呤代谢,影响核苷酸即DNA的正常功能,通过这种机制可以治疗肿瘤。其他科学家如Burchenal et al.(1949), Kiddeh et al.(1949), Gellhorn et al.(1950), Sugiura et al.(1950), Law et al.(1950) 等团队,也都印证了这种机制。
于是Elion开始了化学治疗肿瘤的研究,并经过对化合物的优化修饰,然后送往同在纽约的Sloan-Kettering Institute(今天的Memorial Sloan Kettering Cancer Center,美国排名第一肿瘤治疗中心),利用肿瘤细胞进行相应化合物的筛选,在筛选了100多个化合物后,得到了6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)。这一药物可以非常有效地抑制小鼠体内的肿瘤。
1953年,Clarke等人验证了单一剂量和多个剂量的6-MP在动物上的毒性作用,证实了安全性。于是Burchenal等人开始了临床试验。同样在1953年,美国国家肿瘤中心成立, 6-MP也被快速批准上市,规格是50mg的片剂,用于治疗儿童白血病。当时儿童患白血病,生存期只有3-4个月。而6-MP可以大大延长生存期致数年。虽然短期内可以治愈,但最终仍会出现复发症状。于是医生们开始联合雌激素等其它药物,最终达到了80%治愈率。在对6-MP改进时,她们又合成了(硝基)咪唑硫嘌呤(azathioprine ,上市后被称为 Imuran),这是一个6-MP的前体药物,二者抗癌活性相当。
1958年,Robert Schwartz与 William Dameshek在波士顿一起研究6-MP的抗免疫功能。兔子接受牛血清蛋白注射后,一般会产生相应的免疫抗体。但当他们先给兔子用6-MP几天后,再给兔子注射牛血清蛋白,这次没有观察到抗体产生。于是Elion团队开展了相似化合物的抗免疫筛选。动物模型选用小鼠,外来抗原选为用羊红细胞。结果她们发现咪唑硫嘌呤效果最好。
英国的器官移植的开拓者Roy Calne注意到Robert Schwartz等人动物实验,他首先把6-MP用于狗的肾移植实验中,效果非常明显。于是他联系Elion问有没有更好的化合物供他研究。Elion把咪唑硫嘌呤寄给他。Calne很快反馈来意见,称这种药物的结果“not uninteresting”,动物实验取得了成功。
1961年,Calne将这种药物在肾移植患者中使用,并取得了临床上的成功。多年以后,Calne创立的咪唑硫嘌呤与激素药泼尼松prednisone联合治疗移植后病人,降低免疫排斥反应,成为了世界公认的标准方案。同样也是Calne,在1978年又第一个使用环孢菌素cyclosporine抑制免疫排斥反应,并把它确立为新的标准方案。
通过进一步的研究,Elion还发现了别嘌呤醇allopurinol,这一药物通过抗尿酸机制用来治疗痛风。
1967年,George Hitchings升职为公司副总裁,Elion接过了他的职位,继续从事相关药物的研究。她为自己选择了一个新的课题,治疗病毒感染。1970年代,Elion的团队开发出了阿昔洛韦(acyclovir ,商品名Zovirax),用于治疗生殖器疱疹病毒、带状疱疹病毒及埃巴二氏病毒等。
Elion于1983年退休。她的团队还从1984年开始,与美国癌症研究院联合开发了齐多夫定,这是世界上第一个抗HIV药物。1988年,Elion与Hitchings以及英国的James Whyte Black(1924-2010)一起获得了诺贝尔生理学及医学奖。James Black获奖是因为他发现了普萘洛尔和西咪替丁两个药物。
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