新药发现史话（二十八）维生素A的发现(History of Drug Discovery 28 )

本文不允许转载！

   39、维生素A的发现

1816年，生理学家F. Magendie发现有只给狗喂水和糖，狗会发生眼角膜溃疡，并有很高的死亡率。

19世纪末，von Bunge教授在德国大学曾让他的博士生使用小动物做过滤过的饮食试验，其中博士生N.Lunin于1881年发表了一篇题为《饮食中的无机盐》文章，他文章中叙述，使用固定成份饮食（含有蛋白、糖、脂肪及盐）喂养小动物，而小动物都会于16-36天内死亡。但是，当一定量的牛奶加入后，他们会生存并生长2.5个月。于是他得出结论，牛奶中含有未知的营养关键因素，并建议研究人类的饮食中是否也含有这类关键物质。但N.Lunin没有继续他的研究，而是去了俄国，后来成为一位成功的儿科学专家。

据Frederick Gowland Hopkins介绍说，Von Bunge对这一实验结果虽然认可，但他认为这是由于固定成份饮食的制备过程导致的，而不是因为固定成份饮食缺乏“未知的关键物质”。由于Von Bunge教授的影响，虽然其它人在1890年至1909年期间，也得到了相同的结果，但他们或者接受了Von Bunge的观点，或者认为是固定成份饮食不合小动物的口味而引起的，均未进一步研究。

P. Knapp 注意到以上的研究中还提到，未添加牛奶的小动物，还出现了眼部的症状。他在重复了上述实验，发现实验组的9个小动物在死亡前，都患上了严重的结膜炎或者角膜溃疡，以至于小动物在后期无法睁开眼睛。他在1909年发表了结果。

更多的人重复出了固定成份饮食对小动物的不良影响，但还是有大量的学者不承认牛奶乃至人类膳食中存在一些关键营养物质。许多人推断，这有可能是当时病菌学的迅速发展，以及疫苗的成功，使得大部分学者认为一种疾病的发生，必然是由一种致病菌引起的，从而无法与关键营养因子缺失可能致死这一事实结合起来认识。

F.G. Hopkins 介绍说，自己在1906也得到了相同的结果，并清晰地认识到了牛奶中关键营养因子的存在，但是他一直未发表自己的文章，直到1911年Funk宣布分离得到了一种维生素，Hopkins才于次年发表了自己的文章和结论。

1908年左右，一个25岁的德国学生Wilhelm Stepp，在斯特拉斯堡生理化学教授F. Hofmeister 的实验室里重复出了相应的结果，并开始对于关键营养因子的研究。他猜想牛奶中的这种关键因子有可能是一种“类脂”，即与脂肪相似，并可溶于乙醚和乙醇。

Stepp首先用麦面粉和牛奶准备了正常的饮食（即牛奶面包），后来又换成大米面粉与牛奶，再后来换成一种牛奶面团。使用这些正常饮食，小动物们生存得很好。他首先以把牛奶面包放到热乙醇提取12小时，然后又把牛奶面包放到热乙醚中提取12小时。当他以提取后的牛奶面包喂食小动物时，小动物全部死亡，但添加了乙醇、乙醚提取液（先把乙醚和乙醇除去）后，小动物全部存活。于是他得到结论，这些关键的物质是可以被提取出来的。

在完成这些实验的同时，Stepp从1916年起走向全职医生的事业道路，虽然Stepp对实验始终充满兴趣，并且他的实验一直持续到1920年代（那里他已经成为教授级医生），但他的大部分时间被临床工作占用了，这大大影响了他在维生素A的研究。另外，他的实验也有一定的误差，如大米面粉与牛奶一组实验结果不能与前期的实验结果有一定的冲突。

与Stepp相比起来，Elmer Verner McCollum（1879 –1967）等人便是全职的科研工作者了，充足的研究时间确保了他们得到精确的结果。McCollum通过半工半读的方式，于1912年获得了耶鲁大学的博士学位，随后与T. Osborne及L. B. Mendel一起做植物蛋白组成与饮食等方面的研究。Mendel帮助McCollum在威斯康星大学麦迪逊分校的农业化学系找到了一份工作，McCollum在这里建立起了全美第一个实验用大白鼠种系，并用以进行饮食研究。

McCollum开始时认为只要食品口味好，饮食就是健康的，例如对动物来说，只要适合他们的口味，量足够就可以了。但Osborne和 Mendel反对这种假设，他们指出McCollum的实验不够严谨，在试验中，对动物饮食而言，仅仅有蛋白质不能保证动物的健康，还同时要给予一定的牛奶。

于是McCollum重新设计了自己的试验，并尝试去掉牛奶中的蛋白，试图发现脂质中促进生长的因子。他给小鼠连续10个星期喂处理过的饮食后，小鼠体重下降。但是给小鼠再喂黄油脂肪，小鼠体重就可以恢复，而喂橄榄油则无法恢复。

1914年，他和Marguerite Davis一起，通过把黄油皂化，得到了一种水溶性物质，相对于以前的因子B，他把这一物质称之为“因子A”。这是对维生素家族命名方式的肇始。1915年，McCollum发表了相关论文，并认为维生素B是一类物质，而非单一物质。1920年，脂溶性物质——因子A被正式被命名为维生素A。1931年，瑞典化学家Paul Karrer描述了维生素A的结构。1947年，两位荷兰化学家David Adriaan van Dorp 和 Jozef Ferdinand Arens合成了维生素A。

人和大鼠缺乏维生素A时，会对眼镜造成伤害（眼球干燥症），这在当前的第三世界仍是一个多发病。

附注：维生素A与视觉成像

George Wald他出生纽约的一个贫困的犹太移民家庭，在纽约大学医学院毕业，随后获得哥伦比亚大学的动物学博士学位。1932年他前往柏林，在Otto Warburg的实验室工作，他通过解剖动物，在动物的视网膜中得到一种光学敏感的物质——视紫质，并通过化学检测发现视网膜中有一定含量的维生素A，他来到瑞士苏黎世大学，确证了实验结果。然后他回到了德国，在一个月的时间内通过研究300个青蛙的视网膜，发现了视黄醛与视黄醇（维生素A）的转化作用机制，这是视觉形成的生理化学机制。完成试验后，他才在美国的资助下离开了纳粹德国。他后来因这一发现而获得诺贝尔奖。