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新药发现史话 Brief History of Drug Discovery(十八)
20、头孢菌素的发现
头孢菌素化合物最初是于1940年代,由意大利卡利亚里(撒丁岛首府)大学的医学教授Giuseppe Brotzu(1895-1976)从撒丁岛排污河中的顶头孢霉菌中提取出来。二战结束时,意大利许多城市因为卫生条件落后而发生了伤寒流行,但卡利亚里有一个地区,虽然人们在一个排污的河流中游泳并吃河里的生鱼,却少有生病者。Brotzu注意到了这一情况,当时他已经了解到了青霉素,并对微生物学有一定研究。于是他怀疑河中有对抗病菌的物质,很可能由河中的微生物产生。于是他用琼脂糖培养基培养河水,并得到了一种顶头孢霉菌。
他发现这些顶头孢分泌一种物质,可以有效抵抗引致伤寒的伤寒杆菌。这种物质不稳定,并且难以纯化。他经过多次试验,使用过滤、离心、提取(水、乙酰、丙酮等多种溶剂),最后得到了一种混合状态的物质。他把包含了有效物质的混合物用于临床试验,得到了振奋的结果,特别是对于葡萄球菌感染及伤寒有特效。
由于缺乏经费,1948年Brotzu把自己的研究结果发表在一个小杂志上。但未能引起意大利科学家的注意,因为在罗马的卫生部有一个专门研究化学微生物学的部门,还于1948年10月邀请因青霉素而获诺奖的钱恩去领导。
幸运的是,Brotzu把一份头孢制剂和相关说明送给了撒丁岛上的盟军军医Blyth Brooke(少校军衔),希望能够引起重视。Brooke咨询了英国医学研究委员会,委员会中的一位学者推荐了钱恩的诺奖伙伴兼同事弗洛里。
1948年7月,弗洛里收到了Brooke的信。当时弗洛里和他的团队正在进行筛选新型抗生素的研究,于是他立即联系Brotzu得到了菌株,然后组织了牛津大学的Guy Newton (1919-1969)和Edward Abraham(1913-1999)等人开始研究。
经过6年的研究,他们发现了三种头孢类化合物:头孢菌素 P、N、C,其中头孢菌素C引起了他们的兴趣。1957年,Bendan Kelly和在克里夫登的同事们得到了一种突变菌株,可以大量产生头孢菌素C。
1959年,Guy Newton 和Edward Abraham使用霍奇金博士发明的X射线晶体学方法,对新抗生素的化学结构进行了鉴定。然后他们就头孢菌素C和头孢菌素的核心结构7-氨基头孢烯酸(简称7-ACA)申请了专利。
通过专利许可费,两人得到了巨额的利润,而他们也把大部分利润捐献了出来,并设立了多个基金会从事慈善工作。到20世纪结束时,牛津大学已经得到了他们3000万英镑的捐赠。头孢菌素的专利许可费用总计达到了惊人的1.5亿英磅。
牛津大学成功提炼出对β内酰胺酶稳定的头孢菌素C,但它却未有足够的效力用于临床。头孢菌素的核心是7-氨基头孢烯酸(简称7-ACA)是从头孢菌素C中衍生出来,并已证实与青霉素的核心(即6-氨基青霉烷酸,6-APA)相似。葛兰素和礼来等药企加入进来,对7-ACA的旁链作出修改,以得出可以临床使用的抗生素。
第一种的头孢噻吩(cephalothin)便是由礼来公司于1964年上市,商品名Keflin。葛兰素研发的Cephaloridine也于同年上市,虽然一度因为可以肌注、血药浓度高等原因更受欢迎,但因不宜口服等因素,逐渐让位,在今天主要作为兽药用于动物感染。
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