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新药发现史话(八)(Brief History Of Drug Discovery)

已有 6264 次阅读 2011-11-30 10:14 |个人分类:医药|系统分类:观点评述| 发酵, 青霉素, 溶菌酶, 上药所

 

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——彭雷

 

11、青霉素

     1909年,Laschtschenko首次描述了鸡蛋清中的溶菌酶,其它科学家还发现在人的唾液里也有这种物质。但它的作用直到1922年才为弗莱明(Alexander Fleming 1881 1955)发现。

     英国细菌学家弗莱明有着坎坷的少年时代,他于20岁时才在做医生的兄长鼓励下学习医学。后来,虽然他取得了外科医师及独立开办诊所的资格,但在他参加的来福枪会朋友的说服下,转而从事细菌、免疫学工作,并在短时间内赢得了声誉。除了免疫接种、梅毒治疗方面的成绩,弗莱明还在一战中积极参加前线的求助工作,改正了以往伤口感染的处理方法。1922年,弗莱明用一个重感冒病人的鼻黏液处理一个细菌培养基,结果发现溶菌酶的抗细菌作用。

       19288月,弗莱明计划与家人一起外出度假,他在出发前把所有葡萄球菌培养基放到了实验室的一个架子上。当弗莱明于93日回到实验室后,他注意到被污染的一个培养基上污染了真菌,并且真菌周边的葡萄球菌被杀灭了。他立即兴奋地把这一结果展示给同事Merlin Price看,后者提醒他:“这和你发现溶菌酶抗菌类似。”

        于是弗莱明在一个干净的培养基上接种上这种真菌,随后他发现,不仅这种青霉菌具有强烈的杀菌作用,而且就连黄色的培养汤也有较好的杀菌能力。于是他推论,真正的杀菌物质一定是青霉菌生长过程的代谢物,他称之为青霉素(penicillin)。并且,即使这种物质被稀释一千倍,也能保持原来的杀菌力。

        1929 213日,弗莱明向伦敦医学院俱乐部提交了一份关于青霉素的论文。在这篇文章中,他阐明了青霉素的强大抑菌作用、安全性和应用前景。但在当时的技术条件下,即使对于专门的生化学家来说,提取青霉素也是一个重大的难题。因为当时提取的青霉素杂质较多,性质不稳定,疗效不太显著。

        20世纪30年代,澳大利亚出生的病理学教授霍华德·弗洛里、厄思斯特·钱恩组织了一大批人专门研究了溶菌酶的效能,再次发现了真菌的抗菌作用,于是决定重点研究抗菌物质,美国洛克菲勒基金会提供了这项资助。1939年钱恩等人在检索文献时,意外地发现了弗莱明10年前发表的关于青霉素的文章。他们当机立断,立刻把全部工作转到对青霉素的专门研究上来。

         到了1939年底,钱恩终于成功地分离出像玉米淀粉似的黄色青霉素粉末,并把它提纯为药剂。实验结果证明,这些黄色粉剂稀释三千万倍仍然有效。它的抗菌作用比最厉害的磺胺类药物还大 9倍,比弗莱明当初提纯的青霉素粉末的有效率还高一千倍,而且没有明显的毒性。 

        1940 8月,钱恩和弗洛里等人把对青霉素的重新研究的全部成果都刊登在《柳叶刀》杂志上。弗莱明看到了钱恩和弗洛里的报告,立刻动身赶到牛津会见这两个人。并把自己培养了多年的青霉素产生菌送给了弗洛里。但他们的工作在很多国家,得不到帮助所以很难开展,只得到美国寻求研究资助。

        194112月美国军方宣布把青霉素列为优先制造的军需品。随后人们发现了一种来源广泛又非常便宜的营养液。又在皮奥里亚的一家杂货店里腐烂的罗马甜瓜中,找到了一种叫做金菌青霉素青霉菌。利用这个菌种,科学家们培养出一种产量更高的霉菌突变种。当时为了大规模培养真菌,还发明了一种有两层楼高的巨大的容罐,里面装上25千加仑营养汤,用巨大的搅棒在罐中不停地搅拌,使纯净的空气源源不断地通过容器内的营养汤。这样,霉菌就不仅仅生长在营养汤的表面,而且也可以在全部营养汤内部生长。有了这三个方面的突破,青霉素的产量一下子提高了。

       有11家美国药厂参与了青霉素的开发工作,其中就包括默克公司。由于这项工作对拯救士兵的生命如此重要,所以它由战时生产部直接领导。这些措施对于青霉素生产率的提高是极为明显的,1943年的青霉素价格还是20美元一剂,到了1946年,其价格已经跌至0.55美元一剂。二次大战后,美国成为了世界制药工业的领导,到1940年代末,美国生产世界几乎一半的药品,在药品国际贸易中占1/3强。

 

附:

         南京农业大学校长、中国微生物学家和农业教育家樊庆笙教授(19111998)于1940年赴美留学。19441月,他随身带着刚在美国问世不久的三试管盘尼西林菌种,经印度沿驼峰路线飞越喜马拉雅山回到了中国。1944年他在昆明西山极简陋的条件下,与朱既明合作,制造出中国第一批5万单位一瓶的盘尼西林制剂,并由他审定了中国学名——青霉素。

       1951 10 月,上海药物所在国内首先合成了青霉素G 钾盐结晶,并指导华东制药公司成功生产出青霉素。

 



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