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费城染色体与伊马替尼的发现

已有 8345 次阅读 2018-7-13 10:11 |个人分类:医药|系统分类:论文交流| 伊马替尼, 费城染色体, 新药发现

 


1938年,卡尔·萨克斯(Karl Sax1892 –1973)通过X线照射,观察到细胞中的染色体易位。但当时显微镜和染色技术有限,所以对这类基因变异容易观察,但对肿瘤疾病的染色体研究就没有那么容易了。

1956年,彼得·C.·诺埃尔(Peter C. Nowell1928- )在宾州大学取得博士学位后留校工作,在1960年,他和福克斯蔡斯肿瘤研究中心(Fox Chase cancer center)的大卫·亨格福德(David Hungerford1927-1993)发现了慢性粒细胞白血病(Chronic myelogenous leukemiaCML)患者白细胞有一种短小的染色体,称之为费城染色体(Philadelphia chromosome)。

1973年,芝加哥大学的珍妮特·戴维森·罗利(Janet Davison Rowley1925 –2013)通过自己优化的阿的平荧光法和吉姆萨染色法(Giemsa stain),研究染色体时,发现慢性髓性白血病CML患者中,22号染色体长臂,费城染色体,易位到9号染色体。进一步观察她还发现,在急性粒细胞白血病中存在8号和21号染色体的易位,在早幼粒细胞白血病中存在15号和17号染色体易位。

于是罗利提出,每种染色体易位(chromosomal translocation)都会导致相应的疾病发生,这一是对传统的肿瘤由病毒引发的观念挑战。通过对不同肿瘤的染色体进行研究,1990年已经发现了70多种染色体异位。

1985年,费城染色体易位生成的高活性酪氨酸激酶(bcr-abl)蛋白被发现是引起CML的机制。1980年代末,瑞士汽巴嘉基(Ciba-Geigy)制药公司的研究员尼古拉斯·B.·莱登(Nicholas B. Lydon1957- )组建了一支团队,与俄勒冈健康与科学大学(Oregon Health & Science)的布莱恩·J.·德鲁克尔(Brian J. Druker1955- )等人合作研发抗肿瘤药物。他们通过高通量筛选技术,寻找费城染色体易位造成的高活性酪氨酸激酶bcr-abl蛋白的抑制剂,并发现了2-苯胺基嘧啶(2-phenylaminopyrimidine)这一化合物,增加了甲基和苯甲酰胺等修饰,以增加其成药性,最终得到了伊马替尼(imatinib)[1],相关专利于1992年申报。

1996年, 汽巴嘉基公司和山德士(Sandoz)公司合并,成立诺华公司(Novartis)。诺华公司经过研究,继续推动本品的开发。临床工作由德鲁克尔等人进行。临床试验非常成功,结果发表在2001年的《新英格兰医学杂志(NEJM)》杂志上。鉴于本品如此好的临床效果,诺华在美国申报快速审批,美国于2001年批准了伊马替尼对CML的一线治疗用药(商品名格列卫,Gleevec)。整个过程只用了72天。自上市之日起,伊马替尼一直位于畅销药物之列[2]。

20022月美国FDA又批准格列卫应用于胃肠道间质瘤(Gastrointestinal Stromal Tumors GIST)的治疗。随后,百时美施贵宝公司开发出了达沙替尼(Dasatinib),辉瑞公司购买并推出了舒尼替尼(Sunitinib)。


1、Buchdunger E, Zimmermann J, Mett H, Meyer T, Müller M, Druker BJ, Lydon NB. Inhibition of the Abl protein-tyrosine kinase in vitro and in vivo by a 2-phenylaminopyrimidine derivative. Cancer Res. 1996 Jan 1;56(1):100-4.

2、彭雷. 极简新药发现史. 北京. 清华大学出版社. 2018.



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