一氧化氮生物学与炎症学说
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2013-3-1 17:26
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标签：生物学, 一氧化氮, 生物体, 平滑肌
一氧化氮具有扩张毛细血管的作用,它就像给“泄气的皮球”充气一样,大大扩充了血管的容积,使血流畅通无阻。用专业术语来说,它能让血管平滑肌松弛。当然,一氧化氮在生物体内的功能远不止如此,从生长发育到衰老死亡无所不包。如果要细数一氧化氮的全部生物学效应,哪怕出几套丛书也写不完。国际上就有一份《一氧化氮——化学及生物学》(Nitric Oxide:Chemistry and Biology)的专业期刊,专门发表有关一氧化氮的综述及研究论文。我在这里仅对一氧化氮在衰老及其相关疾病中的作用做一点粗浅介绍,希望能初步厘清一氧化氮存在的意义及其利弊。
影响因素其一——人体年龄
形象地说，一氧化氮是一把“双刃剑”，人体既少不了它，但有时又深受其害。为什么这么说呢？因为一氧化氮既是神经、血管和细胞中的“信号弹”，同时也是杀伤外来微生物的“生化武器”。如果外来入侵者的来势过猛，人体内产生的一氧化氮就会迅速上升到足以伤害自己的水平。不过，从进化的角度来看，人体已经将一氧化氮的好处发挥到极致，并能最大限度地避免其对本身的伤害。例如，过多的一氧化氮在血液中可与血清蛋白上的半胱氨酸巯基结合，也可结合在谷胱甘肽的巯基上，构成一氧化氮的临时“贮存库”，根据需要随时可以释放出来。可以说，以一氧化氮所赋予的生物功能而言，它在进化上还是相当成功的，因为进化已经确保一氧化氮在低龄生物中总是利大于弊，只有在高龄生物中一氧化氮才弊大于利。
为什么说一氧化氮因年龄不同而有利弊之分呢？这与体内活性氧自由基产生的水平有着密切的关系，低龄生物体内的活性氧自由基较少，而高龄生物体内的活性氧自由基较多。一氧化氮能与属于活性氧自由基的超氧阴离子（O2-）反应产生过氧亚硝酸阴离子（ONOO-），它不仅能诱发基因突变，而且还能修饰蛋白质等生物大分子而使之失活。形象地说，过量的一氧化氮是“狼”，超氧阴离子是“狈”，狼狈为奸共同“作案”的结果是使老龄生物血液中游离存在的一氧化氮严重不足，从而造成血管功能的失调。
影响因素其二——一氧化氮浓度
一氧化氮的浓度高低决定其对机体有益还是有害。人体内有3种一氧化氮合酶（NOS），即诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、内皮细胞型一氧化氮合酶（eNOS）、神经元型一氧化氮合酶（nNOS），其中内皮细胞型和神经元型一氧化氮合酶的表达水平始终保持不变，只有诱导型一氧化氮合酶可以经过诱导而上调其表达。在感染引起的炎症发生过程中，促炎症细胞因子（如α-干扰素、α-肿瘤坏死因子、1β-白细胞介素等）的大量分泌诱导巨噬细胞、中性粒细胞的一氧化氮爆发，在瞬息之间可让血液及组织中的一氧化氮水平提高数倍至数十倍，从而有效杀灭“来犯之敌”。当然，过量一氧化氮也会引起细胞损伤甚至癌变，关键取决于体内清除超氧阴离子的超氧化物歧化酶活性的高低。
一般来说，低浓度一氧化氮是生理性的，对细胞有益，而高浓度一氧化氮是病理性的，对细胞有害。有人专门测定了一氧化氮作用的阈值，发现100皮摩尔至5纳摩尔以下为生理作用浓度，而超过此阈值就变成病理作用浓度。对于细菌和肿瘤细胞而言，它们也能合成保护性一氧化氮。我们曾观察到，无论细菌还是肿瘤细胞，低浓度的一氧化氮有利于它们抵御抗生素或抗肿瘤药物的毒性，而高浓度的一氧化氮却能增强抗生素或抗肿瘤药物的疗效，即高浓度一氧化氮能杀灭细菌及肿瘤细胞。因此，一氧化氮的作用从生理到病理的转变是一个典型的从量变到质变的转化过程。
反过来，血管内皮细胞及神经元内的一氧化氮浓度过低乃至缺乏是导致衰老及诱发衰老相关疾病的重要原因。老年人体内因长期不愈的感染导致慢性炎症加剧，受免疫刺激的巨噬细胞中的诱导型一氧化氮合酶大量合成一氧化氮，可与超氧阴离子反应生成有害的过氧化亚硝酸阴离子，造成血管内皮细胞及神经元的一氧化氮净损耗。如果能有效控制老年人体内的炎症，或者设法抑制超氧阴离子的产生，让他们适量服用一氧化氮供体化合物如精氨酸可能有一定的好处。
一氧化氮与癌症和衰老
再回过头来说说一氧化氮对癌症及衰老相关疾病的影响，现在看来似乎癌症及很多老年病的成因都可以用一氧化氮的致病机理来解释。例如，至今仍然不知道癌干细胞（CSC）是如何起源的，但如果把过氧亚硝酸阴离子的基因诱变能力与癌干细胞的起源联系起来就不那么难以解释了。又如，神经退行性疾病中神经元为什么会选择性死亡的原因也一直不太清楚，但若联想到过氧亚硝酸阴离子介导的硝基化导致神经蛋白质错误折叠及聚集易使神经元中毒死亡的现象，似乎解释起来也就合情合理了。不过，上述几种可能性还只是科学假说，尚需得到实验的进一步证实。
衰老的炎症学说
从老龄生物体内活性氧自由基逐渐升高的角度来看，衰老的自由基学说还是很有说服力的。正是由于自由基对生物大分子及细胞、组织和器官的不断破坏，才让机体最终走向衰亡。不过，这个学说只说明衰老过程的中间环节有自由基的参与，但它并没有给出衰老的根本原因，因为它未能解释为什么衰老会使自由基增多，而且自由基增多的情况也在低龄生物中出现，但却不会导致衰老。现在越来越多的证据表明，衰老导致的炎症加剧才是自由基增多的真正原因。因此，很多人已经将炎症与肿瘤、2型糖尿病（胰岛素抗性）、自身免疫病（如类风湿性关节炎）、心血管病（高血压、脑中风、心肌梗死）、神经退行性疾病（如帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病）联系起来。于是，衰老的炎症学说逐渐流行起来。
炎症的发生主要源于病原体感染，但又不仅仅限于病原体感染，机体自身的非可控性炎症（如心肌细胞受损引起的发炎）在老龄生物中占很大比例，而且肥胖、抽烟和中毒等都能引起炎症。我们的最新研究发现，小鼠肠道细菌感染可以激活粘膜免疫系统，导致α-肿瘤坏死因子（TNFα）等促炎细胞因子分泌，然后α-肿瘤坏死因子刺激巨噬细胞大量产生一氧化氮，后者可造成局部组织（如关节滑膜）缺氧，从而诱导滑膜组织血管形成的缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）和血管内皮生长因子（VEGF）基因表达，促进滑膜血管增生、细胞增殖和淋巴浸润，最终导致急性类风湿性关节炎。
有趣的是，将临床上常用的硝普钠（一氧化氮供体化合物）注射到小鼠的踝关节腔内，可以完全模拟类风湿性关节炎的早期滑膜炎症，即出现脚趾、足、腿部红肿。相反，将一氧化氮抑制剂与完全弗氏佐剂（一氧化氮激发剂）共同注射小鼠踝关节腔，就可以缓解甚至完全不出现滑膜炎症状。这个实验结果说明，一氧化氮就是关节滑膜炎的重要诱发因素。同时，也从另一个角度暗示抑制一氧化氮合成可能是防止类风湿关节炎发作和恶化的良策。我们还发现，雷帕霉素和青蒿素均可抑制一氧化氮合成，预防和治疗急性关节滑膜炎效果明显。
总之，一氧化氮的作用非凡，而发现其作用的科学家Robert F. Furchgott，Ferid Murad和Louis Ignarro联袂获得1998年诺贝尔生理和医学奖也是实至名归。将一氧化氮说成是“千手观音”一点都不过分，因为它实在是“法力无边”！它既能充当“圣贤”，又能变成“魔鬼”，是朋友还是敌人自有公论，这样的东西恐怕在世界上再也找不出第二个，难怪它叫NO（Number One）——举世无双。
原载《生命世界》2013年1期56页
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