“老树”能否发“新枝”——长寿研究成果巡礼
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2013-1-9 07:30
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标签：长寿
新闻背景：
《自然》杂志“展望”栏目近日以《衰老》为题推出10篇专题文章及4篇相关文章，详解了衰老及长寿领域的最新动态。
长寿是一个永恒的话题。从古到今，帝王将相追求长生不老，平头百姓祈望无疾而终，而抗衰老也恰恰是当代生物医学研究的热点。
衰老的真实面目正在渐渐浮出水面，科学家可能随时揭开衰老的奥秘！长寿已经不仅仅是一个美丽的传说。
点评：
传说秦始皇曾派徐福率千名童男童女乘船出海寻访“长生不老药”，中国历代皇帝中也不乏为“化羽成仙”终生服用“仙丹”之人。然而，古往今来，人类始终无法跨越衰老的鸿沟。
人类的最长寿命纪录是122岁零164天，目前在世的百岁老人已活过115岁。遗传因素和生活方式在长寿中的作用孰重孰轻？有人认为，健康的生活方式与优越的生活环境决定着一个人能不能活到70岁，而之后的岁月能否善终要视遗传背景而定。
大约25%的长寿者可归因于遗传因素，即所谓“长寿基因”与“衰老基因”的角力。前不久有人宣称找到了长寿“基因标签”，他们在百岁老人的130个基因中发现了281个单核苷酸多态性位点。
然而，无论是衰老蛋白APOE（E4）或长寿蛋白FOXO3A，还是端粒酶活性，它们的神秘面纱还没有完全被揭开。
最简单的长寿秘方
吃得少，活得长。节食是最简单的长寿秘方。早在上世纪30年代科学家就发现，热量限制（仅提供70%热量的饲料）可以延长小鼠和大鼠30%~40%的寿命。随后，热量限制的延寿效果又相继在酵母、线虫、果蝇和狗中得到证实。
灵长类动物中，猴与人是近亲，但其寿命比人类短得多（约27岁）。国外两个实验室用恒河猴开展热量限制实验后得出不同结论：2009年的Science论文说热量限制能延长猴子寿命，而2012年的Nature论文则说热量限制不能延长猴子寿命，只能降低癌症发生率，并延缓衰老相关疾病发生。
两个结论之所以不同，是因为实验设计有差异：长寿结论的对照猴是自由取食，而非长寿结论的对照猴是定量取食（健康饲料）。这从另一个侧面印证了限食对于健康长寿的正面意义。
正当人们还在为限食能否延长猴子寿命争论不休时，有人组织志愿者开展了热量限制的人体试验。志愿者们每天摄入的热量相当于美国农业部推荐热量的70%，即男性1400大卡、女性1120大卡。
当中年志愿者坚持节食8年后，获得的最大好处是心血管功能大为改善；肥胖消失了；糖尿病没有了；动脉粥样硬化现象未出现；心血管病无影无踪。更可喜的是，在一些70岁以上的老年志愿者身上居然测量到媲美年轻人的完美血压。
“生酮饮食”破解长寿之谜
生酮饮食是一种低糖、低热量饮食，可促进体内产生β-羟基丁酸等酮体，曾用来治疗小儿癫痫。尽管生酮饮食抗惊厥作用机理不明，但它却意外破解了热量限制导致长寿的奥秘。
原来，人在锻炼、禁食或饥饿状态下，可紧急动员肝脏及肌肉中贮存的糖原，经代谢产生酮体后，可作为身体的主要能量来源。现在发现，β-羟基丁酸是Ⅰ型组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，它可以让染色体从关闭状态变成开放状态。
给小鼠饲喂β-羟基丁酸可以像禁食或热量限制一样，广泛促进小鼠组织细胞的组蛋白乙酰化，激活Foxo3a和Mt2基因，上调多种抗氧化酶基因的表达。将HDAC1或HDAC2基因敲除可导致FOXO3和AMT2活性升高，表明β-羟基丁酸通过清除氧化应激环境发挥延寿作用。
长寿非得牺牲“口福”吗
长寿细胞至少有两大特征，一是自噬活性高，二是线粒体增殖旺盛。它们受两条信号通路控制，一条是SIRT1通路，另一条是mTOR通路。节食既可活化SIRT1，也能钝化mTOR。这也许是身体为寿命设置的“双保险”，可以解释为什么饥饿能同时作用于SIRT1和mTOR。
白藜芦醇是SIRT1的激活剂，雷帕霉素是mTOR的抑制剂，二者都能模拟节食的效果。这就是说，若想长寿，不必节食，只需补充白藜芦醇或雷帕霉素就行。葡萄中富含白藜芦醇，经常喝点葡萄酒对健康有好处。雷帕霉素是免疫抑制剂，除非万不得已（如器官移植），还是不用或少用为妙，否则会增大感染风险。
支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、缬氨酸）不仅能延长酵母的寿命，而且可促进中年小鼠心肌与骨骼肌中SIRT1的高表达以及线粒体的再生过程，同时能上调抗氧化酶基因表达，使活性氧水平显著下降。这些现象都是健康长寿的基本要素。
还有一种所谓的“饥饿激素”——成纤维细胞生长因子21（FGF21）也能让小鼠延长寿命而无需限食。野生型小鼠的寿命一般只有3岁，但转FGF21基因的雌鼠可以活到4岁。FGF21不仅能延寿，而且还能减肥。即使终身狂吃，也没有肥胖之虞。
FGF21延寿的机理在于增强胰岛素敏感性，阻断生长激素/胰岛素样生长因子1（GH/IGF1）信号转导通路。FGF21在禁食过程中由肝脏分泌，可以让身体及时适应饥饿环境，以便作出相应的代谢调整。
长寿和抗癌：鱼与熊掌兼得
长寿和抗癌是看似两个互相矛盾的现象，因为肿瘤就是超级长寿的细胞，而且自噬活性高可导致长寿，自噬活性低就引起肿瘤。那么，长寿和抗癌，一个是“鱼”，一个是“熊掌”，两者能兼得吗？
事实上，生物在长期进化中已经将长寿和抗癌这两种优势性状结合为一体，这就是进化的奇妙和魅力。素有“长寿蛋白”之称的SIRT1在长寿与抗癌中发挥着关键作用。
SIRT1编码组蛋白去乙酰化酶，在酵母、线虫、果蝇、小鼠中证明其与长寿直接相关。激活的SIRT1通过抑制前列腺内皮细胞增生可以抑制前列腺癌的发生。把SIRT1基因敲除后，细胞自噬活性明显下降，表明SIRT1是肿瘤抑制因子之一。
SIRT1还能通过调节雄激素受体活性发挥抗癌作用。在前列腺中，雄激素受体的乙酰化促进细胞增殖，而去乙酰化抑制细胞增殖。SIRT1被激活后通过促进雄激素受体的去乙酰化抑制前列腺癌的发生。
女人为什么比男人活得长
女性的平均寿命比男性长7年，女性长寿可能与食用低热量食物的习惯有关。在小鼠中的观察表明，雌鼠摄入热量比雄鼠低，正如热量限制那样，可以诱导雌鼠肝脏合成多达27种长寿相关蛋白质。
反过来，雄性激素影响男性寿命。对朝鲜王朝（1392~1910）皇室宗谱的分析发现，生殖器被阉割的太监寿命比普通男性多活14到19岁。81位太监中有3位活到100岁以上。除了雄性激素不足之外，太监长寿似乎不能用宫廷生活优越来解释，因为大多数太监在宫外生活的时间跟在宫内生活的时间一样多，而终生居住在皇宫内的皇帝只能活到45岁左右。
然而，小鼠实验结果表明，睾酮可以促进eNOS活性，并诱导SIRT1表达，从而抑制内皮细胞的衰老进程。在人体试验中发现，睾酮可以改善大脑的认知功能。对此，还有待进一步研究。
原载《中国科学报》2013年1月9日5版
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