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科研创新：10-23脱氧核酶研究技术平台的建立及其在抗结核分枝杆
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2010395
该课题的主要特点与创新点为：
1. 系统地将靶RNA的高级结构、脱氧核酶与靶RNA的总杂交自由能以及脱氧核酶自身的杂交自由能等影响脱氧核酶活性的因素进行综合优化用于特异性脱氧核酶的设计。
2. 首次将脱氧核酶应用于结核分枝杆菌的基因表达调控，并证实其可在MTB菌体内抑制MTB潜伏感染相关基因ICL的表达，降低其在巨噬细胞中的存活能力和在小鼠体内产生潜伏感染的能力。
3. 首次探讨了以结核病化疗药物促进脱氧核酶进入MTB的可行性，并证实亚抑菌浓度的异烟肼可有效促进脱氧核酶进入MTB，克服了基因药物难以穿透MTB细胞壁进入MTB菌体的障碍，为脱氧核酶应用于结核病治疗的研究奠定了实验基础，具有明显的创新性。
4. 利用真核共表达质粒，采用双启动子控制单链DNA表达元件成功构建了脱氧核酶的真核表达载体。
5. 系统地研究了耻垢分枝杆菌作为靶向载体的可行性，包括其在巨噬细胞水平和动物实验水平的靶向性以及其携带的质粒在巨噬细胞中表达的能力。
6. 首次成功构建了可靶向巨噬细胞的脱氧核酶表达质粒递送系统——脱氧核酶表达
质粒重组耻垢分枝杆菌菌苗，实现了脱氧核酶的靶向递送。
7. 首次用载体在巨噬细胞内表达特异性10-23DNAzyme抗结核分枝杆菌感染。
新理念，具有明显的创新性，其特色在于：（1）巨噬细胞是Mtb寄生和潜伏的场所，通过特异性抑制其TACO的表达促进Mtb吞噬体与溶酶体高效融合治疗结核病，有望解决Mtb潜伏感染的治疗难题。同时，由于通过促进吞噬体与溶酶体的融合对Mtb进行的杀伤是一非特异的过程，与Mtb是否耐药无关，有望解决多重耐药结核病的治疗难题。（2）克服了传统结核病基因治疗方法中针对Mtb采取措施，药物不能有效穿透Mtb细胞壁的难题，对其它胞内病原体感染的治疗也具有一定的指导意义。
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