一、新版乙肝指南更新内容

1. 概念明确

新版指南将“术语”由原版指南的附录调整到指南第一部分，并且由原来的12个增加到了22个，包括“慢性HBV感染”、“非活动性HBsAg携带者”、“乙型肝炎康复”、“慢性乙型肝炎急性发作”、“乙型肝炎再活动”、“HBeAg血清学转换”、“组织学应答”、“完全应答”、“临床治愈”等。

其中，“临床治愈”和“乙型肝炎康复”都是首次有了明确的定义。临床治愈（clinical cure）是指持续病毒学应答（停止治疗后血清HBV DNA持续低于检测下限）且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织学轻微或无病变。乙型肝炎康复（resolved hepatitis B）是指既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg阴性，抗-HBs阳性或阴性，抗-HBc阳性，HBV DNA低于最低检测限，ALT在正常范围。

这些概念将帮助临床医生明确不同的HBV感染状态、转归和治疗应答状态，是把握治疗时机、制定合理的治疗方案、准确评价治疗疗效的基础。

2. 增加了三级治疗终点

新修订的乙肝指南在旧版指南总体治疗目标基础上，提出了对部分适合的患者应尽可能追求临床治愈，同时增加了慢性乙型肝炎的三个治疗终点，即理想的终点(停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或不伴抗-HBs阳性）、满意的终点（停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常，HBeAg阳性患者同时伴有HBeAg血清学转换）和基本的终点（如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答）。

三个终点是达到临床治愈的三个阶梯。目前临床的治疗已经能够很好地抑制病毒（达到基本终点）和使ALT复常，但是要实现HBsAg转阴还很困难，因此HBeAg血清学转换被认为是临床切实可行的治疗终点。研究证明，HBeAg血清学转换的实现体现了机体的免疫控制，同时可显著降低复发率。

治疗终点和临床治愈的提出是慢性乙型肝炎治疗发展的新阶段，不仅是对疾病认识的进一步发展，更是满足在实现ALT复常、HBV DNA抑制基础上的更高的临床治疗需求。

3.乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗适应证简化

2010年版乙肝指南中，关于乙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗指征需要通过评估代偿期还是失代偿期、ALT水平、HBV DNA水平、HBeAg状态多个指标来决定是否开始抗病毒治疗。2015年版乙肝指南简化了治疗指征，明确规定“存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗。”

4. 药物推荐和优化治疗

我国批准的抗HBV药物包括5种核苷（酸）类似物（NA，包括恩替卡韦、替诺福韦酯、替比夫定、阿德福韦酯、拉米夫定）和普通干扰素（IFN-α）及聚乙二醇化干扰素（PEG-IFN-α）。新版乙肝指南分别介绍了各种药物治疗的临床试验数据，并通过汇总不同文献报道，对比了各种药物的短期（48-52周）和长期（2-8年）疗效。

在HBV DNA转阴方面，不论短期还是长期治疗，NA均显著优于PEG-IFN-α。在HBeAg血清学转换方面，PEG-IFN-α较NA有优势，短期治疗可达30%左右，NA则为20%左右，但是NA长期治疗后，HBeAg血清学转换率可以达到30%左右，以替比夫定（2年，30%）和替诺福韦酯（8年，31%）最优。

新指南优先推荐高基因耐药屏障的NA或PEG-IFN-α治疗。同时，指南也建议在应用几种基因耐药屏障低的药物治疗时，需按照“路线图”概念指导用药以提高疗效并降低耐药的发生。“路线图”的概念起源于替比夫定的全球临床试验，而新指南的推荐应用是基于我国的一项前瞻性临床试验（EFFORT研究）结果，该研究验证了“路线图”概念，证实替比夫定优化治疗可以显著降低耐药率至2.7%，同时早期应答良好的患者经替比夫定单药治疗2年的HBeAg血清学转换率达到41.3%。

4. 肾损害患者的抗病毒治疗

我国的慢性肾脏疾病患病率达10.8%，其中HBV感染者的慢性肾脏疾病患病率显著高于非HBV感染者。中国大陆的一项研究发现，ALT升高的HBV感染患者的肾小球滤过率（eGFR）下降比例约为无感染患者的4.07倍。

HBV与慢性肾脏疾病的关系密切，一方面HBV本身可致肾脏损伤，而部分NA（阿德福韦酯和替诺福韦酯最为显著）具有致肾损害的不良反应，因此肾脏已经有损害的HBV感染者，在治疗中存在进一步加重肾脏损害的风险，如未能及时进行有效治疗，最终可发展为终末期肾病，必须依赖肾脏替代治疗，治疗花费巨大。而长期以来，临床缺乏指导HBV感染相关肾脏疾病或慢性肾脏疾病合并HBV感染者的治疗指南。

近年来的研究表明，几种NA中，替比夫定具有独特的改善eGFR的作用，也就是具有潜在的肾脏保护作用，而恩替卡韦是无肾脏损害风险的强效抗HBV药物。因此，新版指南建议：“对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的慢性乙型肝炎患者，应尽可能避免应用阿德福韦酯或替诺福韦酯，推荐使用替比夫定或恩替卡韦治疗”。

新版乙肝指南在“特殊人群抗病毒治疗推荐意见”章节中，增加了肾损害患者的抗病毒治疗，使得HBV感染相关肾脏疾病或慢性肾脏疾病合并HBV感染者的抗病毒治疗有了正规的指导意见，避免了因错误选择药物而加重疾病的风险。

5.妊娠期慢性乙型肝炎的抗病毒治疗

新版乙肝指南对妊娠期慢性乙型肝炎患者的抗病毒治疗部分进行了更新，除对妊娠期间乙型肝炎发作患者和抗病毒治疗期间意外妊娠患者是否抗病毒治疗或是否继续抗病毒治疗给予了更详细的建议，还增加了NA用于妊娠期高HBV DNA的母婴阻断，以及男性抗病毒治疗患者的生育问题的建议。

作为妊娠B类药物，替比夫定和替诺福韦酯被推荐用于需要抗病毒治疗的妊娠期慢性乙型肝炎患者；同时，替比夫定、替诺福韦酯或拉米夫定也被推荐用于妊娠中后期HBV DNA>2×106 IU/mL的免疫耐受期HBV感染者，以阻断母婴传播。

指南对妊娠期抗病毒治疗的推荐用药，一方面是基于妊娠期的安全用药准则，例如替比夫定和替诺福韦酯是被证明的妊娠期B类药物；另一方面是基于临床证据的积累，例如我国临床试验和长期大量临床应用经验均证明，替比夫定和拉米夫定在妊娠中后期高病毒载量患者阻断母婴传播方面具有良好的有效性和安全性。

新版乙肝指南无论编写结构和内容上都做了很多的修订，不仅引用国际研究的新数据，而且也引用了很多中国本土的研究结果。同时，我们也看到，新版指南在总结新的研究结果的同时，也传达了新的治疗理念，用“慢性HBV感染者的管理”替代了旧版的“慢性HBV感染者的治疗”，这将促进中国慢性乙型肝炎预防、诊断和治疗的整体水平的提升。

1. 全球HCV感染约为2.8%，约1.85亿，每年因HCV感染导致的死亡病例月35万例。2006年全国血清流行病学调查显示，我国1~59岁人群抗-HCV流行率为0.43%，再加上高危人群和高发地区的HCV感染者，约1000万例。其中HCV 1b和2a基因型较为常见，其中以1b型为主（56.8%）。我国HCV感染者IL-28B基因型以rs12979860 CC为主（84.1%）

2. 根据2014年7月由国家卫计委颁布的中华人民共和国卫生行业标准《丙型病毒性肝炎筛查及管理》对丙型肝炎高危人群进行筛查和管理。

3. 肝硬化和HCC是慢性丙肝患者的主要死因。肝硬化发生失代偿的年发生率为3%~4%。一旦发生肝硬化，10年生存率约为80%；如出现失代偿，10年生存率仅为25%。HCC在诊断后第1年死亡的可能性为33%。

4. 丙肝的实验室检查更新

抗体检测：抗-HCV检测可用于HCV感染者的筛查。快速诊断测试（RDTs）可以被用来初步筛查抗-HCV。对于抗体阳性者，应进一步进行HCV RNA筛查。

HCV-RNA定量：HCV RNA定量检测应当采用基于PCR扩增、灵敏度和精确度高并且检测范围广的方法，其检测结果采用IU/ml表示。

抗原检测：在缺乏HCV RNA检测条件时，可考虑进行HCV核心抗原的检测。（此条不同于欧美指南）。同时还要进行HCV基因分型和HCV耐药相关基因检测，以及宿主IL28B基因分型

5. 对于丙肝患者的肝纤维化非侵袭性诊断

推荐意见1：可采用血清学和/或瞬时弹性成像等影像学无创诊断方法帮助判断是否存在丙肝肝硬化或肝纤维化。目前的无创方法对于肝硬化的诊断效能优于显著肝纤维化（A1）。

推荐意见2：血清学和瞬时弹性成像等影像学无创指标联合应用，可提高显著肝纤维化的诊断准确率。当两者结果不一致时，建议进行肝活检明确诊断（A1）。

6. 丙肝治疗目标

抗病毒治疗的目标是清除HCV，获得治愈，清除或减轻HCV相关肝损害，阻止进展为肝硬化、失代偿期肝硬化、肝衰竭或肝癌，改善患者的长期生存率，提高患者生活质量。

进展期肝纤维化及肝硬化患者HCV的清除可降低肝硬化失代偿的发生，可降低但不能避免HCC的发生，需长期监测肝癌的发生情况。失代偿期肝硬化患者HCV的清除有可能降低肝移植的需求，对该部分患者中长期生存率的影响需进一步研究。肝移植患者移植前抗病毒治疗可改善移植前的肝功能及预防移植后再感染，移植后抗病毒治疗可提高生存率。

7. 丙肝抗病毒药物推荐。

所有HCV RNA阳性患者，只要有治疗意愿，无治疗禁忌证，均应接受抗病毒治疗。PR方案是我国现阶段HCV现症感染者抗病毒治疗的主要方案，可应用于所有基因型HCV感染同时无治疗禁忌证的患者。

以DAA为基础的抗病毒方案包括DAA联合PR、DAA联合利巴韦林以及不同DAA联合或复合制剂，三种方案可涵盖几乎所有类型的HCV感染者。即使医疗资源有限，也要在考虑患者意愿、病情及药物可及性的基础上，决定优先接收抗病毒治疗的患者。

8. 丙肝抗病毒治疗的评估与监测。

一旦确诊为慢性丙肝且血液中检测到HCV RNA，即应进行规范的抗病毒治疗。治疗前应根据病毒载量、基因分型、肝纤维化分期以及有无抗病毒治疗禁忌证等综合评估（A1）。

在接收PEG-IFNα联合利巴韦林治疗过程中应根据治疗中病毒应答进行个体化治疗。治疗前、治疗4周、12周、24周应采用高灵敏度方法检测HCV RNA评估病毒应答以指导治疗（B1）。

无论何种基因型，如治疗12周HCV RNA下降幅度<2 log，或24周仍可检测到，则考虑停药（B1）。

9、PR经治患者的治疗推荐

既往PR治疗复发或无应答的患者应首先考虑DAA治疗（A1）。

既往治疗复发患者，如果不存在迫切治疗的需求，例如没有以下情况：显著肝纤维化或肝硬化（F3-F4）、HIV或HBV合并感染等、等待肝移植、肝移植后HCV复发、明显肝外表现、传播HCV的高危个体等，可以选择等待获得可及合适的药物再治疗（A2）。

既往规范化治疗无应答患者，可等待获得可及合适的药物再治疗，但是有迫切治疗需求的患者应尽早进行直接抗病毒药物的治疗（A2）。

10. 特殊人群抗病毒治疗推荐

肾功能不全患者：simeprevir、daclatasvir及ritonavir boosted paritaprevir、ombitasvir 和dasabuvir均在肝脏代谢，可以用于合并肾功能不全的患者，而eGFR<30 ml/min/1.73m2和终末期肾病患者使用sofobuvir目前没有证据。DAA治疗方案，无肝硬化患者治疗12周，肝硬化患者治疗24周。PEG-IFNα联合RBV应根据eGFR调整剂量。

肝移植患者：肝移植前至少30天应开始抗病毒治疗，防止移植后HCV再感染。sofobuvir+RBV（基因2型）、sofobuvir+ledipasvir（基因1、4、5、6型）或sofobuvir+daclatasvir+RBV（所有基因型）

肝移植后复发或再感染患者，首选sofobuvir+RBV或sofobuvir+ledipasvir或sofobuvir+daclatasvir+RBV，疗程12周。肝移植超过3月的患者也可以PEG-IFNα+RBV，疗程24-48周或PEG-IFNα+sofobuvir+RBV，疗程12周。

　　代偿性肝硬化（Child-Pugh A级），根据不同基因型应用标准剂量PEG-IFNα联合RBV的治疗方案，疗程48-72周；PEG-IFNα+sofobuvir+RBV，疗程12-24周；sofobuvir+daclatasvir，疗程12-24周。优先推荐无IFN的治疗方案。所有肝硬化患者获得SVR后仍需要每6月做肝脏超声来监测HCC。

失代偿肝硬化（Child-Pugh B/C级），选择无IFN和无RBV的治疗方案，所有基因型均可采用。sofobuvir+daclatasvir，疗程24周；sofobuvir+ledipasvir治疗基因1、4、5、6型的疗程24周，治疗基因2/3型的疗程16-20周。IFN为基础的治疗是禁忌证，paritaprevir、ombitasvir复合制剂是失代偿期肝硬化的禁忌。其他DAA均不需要调整剂量。