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一、慢乙肝(CHB)治疗的理想终点
核苷(酸)类药物治疗慢乙肝的疗效目标有三个:第一个目标是乙型肝炎病毒(HBV)降至低于检测水平,这是必须达到的治疗目标,因为核苷(酸)类药物的靶点是HBV DNA多聚酶或逆转录酶,否则容易产生耐药(耐药与疗效明显相关)。但是,获得这一应答仍需继续治疗,一旦停药复发率较高。第二个目标是乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)血清学转换,有一种通俗的说法是获得了银牌,但达到这一治疗目标,即使巩固一段时间,仍然有较高的复发率。第三个目标是乙型肝炎病毒s抗原(HBsAg)清除,因为HBsAg与共价闭合环状DNA(cccDNA)密切相关。后者是 HBV 的转录模板,为肝内HBV的贮存库,而HBsAg为HBV cccDNA的复制产物,其水平可反映cccDNA的转录活性,因此,抗HBV治疗的主要挑战是清除肝内cccDNA,实现HBsAg清除。目前治疗乙型肝炎的一线药物——核苷(酸)类似物(NA)虽然可以强效抑制HBV复制,但HBsAg清除率极低。CHB治疗的长期目标是降低肝硬化、肝癌发生率,而HBsAg清除可最大化降低患者肝硬化、肝癌风险,被认为是接近“治愈”。研究结果显示,治疗至单纯HBV DNA低于检测下限的患者,其肝癌年发生率为0.1%,而HBsAg清除者仅为0.02%,较前者下降5倍(图1)。
二、关于停药复发
美国肝脏病研究会(AASLD)指南建议,HBeAg阳性(俗称“大三阳”)患者应用 NA治疗取得HBeAg血清学转换且HBV DNA检测不出后,需继续巩固治疗6个月,才可以考虑停药;而欧洲肝脏病研究会(EASL)和亚太肝脏研究学会(APASL)指南建议继续巩固治疗12个月。对于应用NA治疗的HBeAg阴性患者,APASL指南建议至少用药2年以上,且HBV DNA检测不出达到3次,每次间隔6个月;而EASL和AASLD则不建议停药,除非发生HBsAg清除。
事实上,应用拉米夫定(LAM)、阿德福韦(ADV)或替比夫定(LdT)治疗1年,罕见HBsAg清除,应用恩替卡韦(ETV)治疗1年和2年的HBsAg清除率分别为2%和5%,应用替诺福韦(TDF)治疗1年、2年和5年的HBsAg清除率分别为3%、8%和10%。研究表明,HBeAg阳性患者应用NA治疗,大多数只是暂时发生HBeAg血清学转换,停药后的病毒学复发率较高,部分发生HBeAg血清学逆转和肝炎发作,尤其是30岁之前应用NA治疗达到HBeAg血清学转换者,停用NA后的复发率显著高于自发HBeAg血清学转换者。
HBeAg阴性患者极难达到HBsAg清除,即使应用强效的TDF治疗5年,也未观察到发生HBsAg清除者。不过,雅典的一项研究结果非常乐观:33例HBeAg阴性患者应用ADV治疗4~5年,停药后长期随访,18例患者达到持续应答,其中13例清除了HBsAg,另外15例患者复发后应用NA再治疗,有1例发生HBsAg清除,治疗结束时HBsAg水平较低与HBsAg清除显著相关。另外一项研究对停用NA的32例HBeAg阴性患者随访24个月,其中9例未发生复发者治疗结束时的HBsAg水平均<1000 IU/mL;在随访期间,HBsAg水平持续降低,其中6例患者发生HBsAg清除。所以,HBsAg水平(<1000 IU/mL)可作为HBeAg阴性患者维持HBV DNA检测不出时的NA停药标准。中国台湾一项研究表明,ETV停药后1年的累积复发率显著低于LAM或LdT停药者,且较晚发生复发,另外,基线血清HBVDNA≤2×105 IU/mL患者的累积复发率显著低于HBV DNA>2×105 IU/mL的患者(P=0.036)。
但是,张(Chaung)等在亚裔CHB患者中开展的研究结果显示,患者服用核苷类药物即使已实现HBV DNA抑制、HBeAg血清学转换,并接受巩固治疗,停药后仍有90%复发(图2)。
CHB治疗的关键是通过药物治疗帮助机体实现免疫控制。只有在抑制病毒复制的同时,通过免疫正负调节,增强/恢复HBV特异性T细胞活性,才能使HBV感染得到控制,达到临床治愈目标。不同抗病毒药物对机体HBV免疫应答影响的差异是导致疗效差异的主要原因。核苷类药物作用靶点单一,虽然可以通过抑制HBV DNA使免疫功能短暂恢复,但患者停药后易复发(图3),原因是核苷类药物能有效抑制病毒复制,但因为缺乏免疫调节作用,难以实现安全停药。
三、耐药、应答不佳者及肝硬化患者的停药问题
鉴于以上,有专家建议停药标准:(1)所有达到HBsAg清除的患者可以停用NA;(2)HBeAg阳性患者达到HBeAg血清学转换且HBV DNA检测不出后,至少需要巩固治疗9~12个月;(3)HBeAg阴性患者至少治疗2年以上,达到HBVDNA检测不出且HBsAg滴度非常低时,是否可以停药需要进一步研究证实;(4)对于肝硬化患者,除非发生HBsAg清除,否则不宜停药,以免发生肝炎发作、肝脏失代偿的风险。但是,对于(2)仍然还有较高的复发率。
对于耐药、应答不佳者等长期治疗而疗效不理想的患者,是否可以考虑停药?目前还没有明确意见。个人的临床体会,如果是慢乙肝患者应答不佳,往往是病毒载量高,目前药物难以实现第一疗效目标,如果长期治疗而仍然无法实现HBV DNA检测不到,可以考虑停药观察,否则极易造成耐药。停药之后,按照慢乙肝管理办法,及时检测相关指标:如果出现生化指标明显反弹(免疫学应答),再给予治疗可能疗效会得到提高;如果患者仅仅病毒学反弹而没有出现生化指标反弹,可参照慢性HBV携带者给予长期随访。当然,生化指标明显反弹是否会提高疗效,这方面还没有较权威的临床证据,但值得进一步观察。另一方面,如果是肝硬化患者,无论口服抗病毒药物疗效好与不好也不能随便停药,因为曾经有过很多血的教训。
附:核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的预测停药与复发
◆ 停止核苷(酸)类似物治疗后慢性乙型肝炎复发:杯子是半满的还是半空的?
Relapse of chronic hepatitis B after discontinuation of nucleos(t)ide analogs: Is the glass half full or half empty?
Hepatology:Volume 58, Issue 6, pages 1885–1887, December 2013
长期的口服抗病毒药物治疗对于慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染患者来说,是一种有效的治疗方法。然而,我们还必须考虑其可能的弊端。尽管核苷(酸)类似物似乎不良反应很少,但还需要证实其在长期使用时的安全性。长期治疗还给医疗系统带来巨大的经济负担,在许多国家,患者的核苷(酸)类似物治疗费用不能全部报销。因此,核苷(酸)类似物是否能够产生持续的治疗后应答是重要的研究议题。遗憾的是,人们仍不清楚核苷(酸)类似物治疗应当持续多长时间,以及假设分析何种标准可以用于停止治疗。
中华传染病杂志 2013,31(11):698-700
慢性乙型肝炎(CHB)及其终末结局(肝功能衰竭、失代偿性肝硬化、肝细胞癌等)的管理是世界范围尤其是亚太地区亟需处理的卫生难题之一。全球约1/3的人有血清学证据表明曾感染过HBV,或目前是慢性HBV感染者,其中后者有3.5~4.0亿人。目前CHB的治疗药物主要有两种,即IFN与口服核苷类药物(NA),NA抗病毒治疗由于其服用方便、治疗期间病毒学应答率较高且不良反应较小等优点,已在临床上广泛应用。但其疗程的不确定性、停药后易复发等缺点也广受诟病。CHB患者的不规范停药和自行停药会引起一系列不良的严重后果,包括病毒反弹、耐药,以及病情的进一步进展,造成后续治疗困难。因此,成功预测停药后的持续病毒学应答(SVR)从而探索并制定合适停药时机,显得尤为重要。 |
◆ 核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎停药复发患者的临床特点及其影响因素 目的:目的探讨核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎达到停药标准后复发患者的临床特征及其影响因素。 方法:回顾性分析接受核苷(酸)类似物治疗且达到停药标准后复发的慢性乙型肝炎患者60例的资料。分析复发患者在治疗基线、停药和复发时生物化学、血清学和病毒学等指标的特征.应用COX比例风险模型分析影响停药复发的危险因素。计量资料比较采用t检验或Mann-Whitney U检验,计数资料比较采用x2检验。 结果:HBeAg阳性组和HBeAg阴性组患者接受抗病毒治疗的中位时间分别为38(24 ~80)个月和 35 (30~60)个月(Z=-1.313,P>0.05)。中位随访时间为12(2~72)个月。49例(81.7%)患者出现生物化学突破,17例(28.3%)患者出现HBeAg阳转,其基线HBV DNA载量显著高于无生物化学突破和持续HBeAg阴性患者(t值分别为2.15和-2.54,P 值均<0.05)。HBeAg阳性组患者中位复发时间为14(3~72)个月,长于HBeAg阴性组患者的中位复发时间6(3~36)个月,x2=7.045,P<0.01。COX比例风险模型分析显示HBeAg状态是影响停药复发的独立危险因素(RR=1.937,95% CI为1.14 ~3.28,P<0.05)。 结论:HBeAg阳性和阴性患者停药复发表现为不同的临床特征。HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者在核苷(酸)类似物停药后更容易复发,对于此类患者在治疗达标后应延长疗程、巩固疗效。 |
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