一、引言

    两个月前就听说师弟他们搞的“扶正化瘀片”美国II期临床试验结果将在11月初在第64届美国肝病年会（AASLD）上公布研究结果（基本数据），我一直有点不以为然。直到今天看到贾伟的博文“治疗肝纤维化中药完成美国II期临床”，我才猛然惊醒：这么好的朋友，这么大的事，怎么可以熟视无睹？！

    在网上搜索，一篇“第一个在国际最高学术会议上亮相的中药”映入眼幕。这个提法不错而且新颖，但毕竟是新闻腔调，不值得在科技界散布，还是贾伟的题目中允。他的记述分寸把握较好：“2013年11月3日在第64届美国肝病年会（AASLD）卫星会上，美国加利福尼亚圣地亚哥肝病中心的Hassanein教授报告，来自上海现代中医药股份有限公司的新药——扶正化瘀片成功完成美国II期临床试验，Hassanein在会上公布了扶正化瘀片美国II期临床试验结果。

    “几个亮点说一下。

    “这是一个复方中成药，我的理解是它按照美国FDA Botanical Drug途径申报的新药，不是食品添加剂，后者无须开展这样的临床评价。

    “扶正化瘀片适应症为治疗慢性丙型肝炎肝纤维化，目前西方医学界尚无有效抗肝纤维化药物。

    “该药物的II期临床为多中心，随机，双盲，（安慰剂）对照试验，参加的八家临床单位均为美国高校附属医院和医学中心。

    “II期临床试验历时3年，后面的III期工作将更为漫长，试验方案预计于2014年完成，2015年开始。

    “……尽管肝纤维化领域西医就没有任何治疗药物，我们说“零”的突破还为时尚早，后面还须通过III期临床。十多年前在上海工作时就参与了这个药的科研（记得当时参加了质量控制的研究和制定），跟发明人（上海中医药大学的）刘平教授合作多年。04-05年的时候也是因刘教授的邀请，我到上中大当了兼职教授。不知道当时怎么有胆子，不懂中医也敢去瞎参乎。”

    二、成功经验

    1. 长期领跑，工作扎实

    扶正化瘀胶囊（片或方）是上海中医药大学肝病研究所经历几代人的努力，与多方合作完成的抗肝纤维化复方中药，在新药上市前后做了大量的临床和基础研究（图5-7）。曾经申报了多项国家国家自然科学基金、973项目、上海市重大项目等支持，凝结了几十名硕士、博士研究生，以及一大批工作人员的心血。除外常规新药需要做的规范性项目外，对其机制研究做了很多扎实工作，包括抗肝纤维化四大作用机制：（1）减轻肝细胞损伤：抗肝细胞脂质过氧化损伤，减轻肝细胞凋亡；（2）抑制星状细胞活化：抑制活化星状细胞的细胞增殖与胶原生成，抑制枯否细胞的旁分泌，抑制纤维粘连蛋白/整合素信号途径，抑制活化星状细胞的自分泌；（3）减轻肝窦毛细血管化，重塑肝脏基质结构：抑制肝脏胶原的病理增生，调节肝脏胶原的降解；（4）降低门脉压力，抑制肝内血管新生）。或者说作用于肝纤维化病理过程的十个环节（见图8），这些工作在国内始终处于抗肝纤维化药物和机制研究的领跑地位。此外，据我说知还在该复方各种药物的配伍效应做了不少工作（图9-17），类似于陈竺夫妇对复方黄黛片的研究。

    2. 瞄准时机，冲向国际

    扶正化瘀片之所以能够走向国际，关键是2004年FDA的《植物药申报临床研究指南》，正如我的另外一位师弟自始至终直接牵头参与该项工作的美国临床研究咨询公司（PCI）总裁闻集普所说，这是“FDA对植物药包括中药进入临床试验进而以药物身份进入市场的关键文件，它开启了重新认识世界各地传统医学产品的门。”该新药研究的第一负责人刘平教授解释说，《指南》明确指出，如果中药复方里面清楚少量的几化学成分，能够控制质量标准，使生产工艺和生产过程质量可控，就可以用有别于化学药品的标准来审批中药类产品，开始接受传统药物中的天然药物复方混合制剂作为治疗药物，为中药作为治疗药物进入美国市场提供了可期望的前景。
　　2006年10月FDA首次批准德国公司MediGene开发的一种绿茶的提取物（Veregen）作为新的处方药，用于外部治疗由人类乳头瘤病毒引起的生殖器疣，这是首例经FDA批准的植物药，被认为是“标志着一个新的行业的开端”，其意义就在于以植物提取物为原料（而非化学合成物）的产品可以堂而皇之地以药品身份进入处方药系列。单味植物药被FDA批准为处方药，中药复方是否有望成为正规的治疗药物？
　　在这种背景下，闻集普联系上海中医药大学的刘成海师弟以及主持中药新药“扶正化瘀片”美国FDA二期临床研究的加利福尼亚大学圣地亚哥医学院肝病临床中心主任哈桑尼教授，申请并得到“十一五”国家科技支撑计划与国家科技部“国际科技合作与交流专项”支持。正如上海现代中医药股份有限公司总经理卞化石所说，成功经验主要体现在三方面，首先是与国际接轨的标准，其次是与国际接轨的研究方法，第三是填补人类生命科学研究在临床上的空白。

　　本项研究由美国加利福尼亚大学圣迭戈分校（UCSD）的Hassanein教授领衔负责，有南加州肝病研究中心（SCLC）、加利福尼亚大学戴维斯分校（UC Davis）、犹他大学医学院（U of UTAH），贝勒医学院（Baylor）、斯坦福大学医学院（PAIRE）等9个美国临床中心参与。试验对象主要为HCV基因I型、对干扰素不应答的难治性慢性丙型肝炎肝纤维化患者。共招募249例患者，符合入组条件的患者118例，中心随机分为试验组与对照组，试验组给予扶正化瘀片（4.8g/天），对照组给予空白安慰剂，治疗48周，随访12周。以治疗前后2次肝组织纤维化病理学检测为主要疗效指标（3位病理学家网上盲法阅片），同时考察扶正化瘀片对慢性丙型肝炎肝纤维化患者的安全性与有效性（图18）。

　　结果完成治疗前后2次肝活检患者89例，无明显与药物相关的不良反应，依从性达到84%，与对照组病例的肝组织纤维化进展率相比较，扶正化瘀片与对照组有明显的差异。

　　该临床试验是首个由FDA批准在美国本土开展的植物药治疗丙型肝炎与肝纤维化的注册临床研究，试验全过程都在FDA极其严格监管下进行，参与本次临床试验的单位均为美国知名医学院或医疗中心，多位国际著名临床肝病学家参与，如贝勒医学院Vierling教授、斯坦福大学Glenn教授等。

　　该研究治疗用药1年、需要治疗前后2次肝活检，有严格的合并用药限制，观察时间长，难度大。揭盲后数据分析显示，两组的基线指标高度均衡（包括人口学分布、疾病轻重程度等），用药的依从性为 84%，2次肝活检完成比例 89/118，该试验的顺利完成，向世界证明了本项目中美合作团队的临床研究能力。

　　扶正化瘀片美国Ⅱ期临床试验涉及数据量多，统计分析工作量大，因此具体的统计分析数据尚未全部完成，亦尚未提交FDA进行审核，故暂时无法对外披露。但是，根据初步的统计分析数据显示，扶正化瘀片对难治性慢性丙型肝炎肝纤维化患者有良好的安全性和药物耐受性，且对阻止肝纤维化的发展具有良好的作用趋势，符合美国FDA对Ⅱ期临床试验的评价要求。

　　目前，公司已启动扶正化瘀片美国Ⅲ期临床试验方案的制定。扶正化瘀片美国Ⅲ期临床试验方案的制定分为3个步骤：（1）由国内外肝病学者、专家与美国Ⅱ期临床试验研究者团队在与美国FDA沟通后，共同完成Ⅲ期临床试验方案初步设计；（2）美国专业Ⅲ期临床试验申报团队协助补充、完善和细化Ⅲ期临床试验方案；（3）形成完整的符合美国FDA要求的Ⅲ期临床试验方案，并向美国FDA提交。预计Ⅲ期临床试验方案的制定可于2014年年底完成。

    对于成功完成二期临床，卞化石总经理非常自豪，“扶正化瘀片于2006年通过FDA审批，免Ⅰ期临床、直接进入抗慢性丙型肝炎肝纤维化Ⅱ期临床研究，当时就在国内引起了不小的轰动。此次扶正化瘀片圆满完成美国II期临床试验，则实现了复方中药在通往向国际化道路上的又一创举。”

    现任上海中医药大学副校长、上海市中医药研究院副院长的刘平博士，作为扶正化瘀方的研发者之一也表示，“中医药历经千年不衰被证明安全有效，在近些年的发展上，我们也在不断发挥自身优势，着重提高临床疗效。在中国，我们通过5万多个临床病例，证明了扶正化瘀胶囊/片对于肝纤维化治疗有效。此次扶正化瘀片完成美国II期临床试验，意味着扶正化瘀片得到了国际最高标准及世界肝病权威的认可。只要充分发掘中医宝藏，再加上科学标准的临床证据，相信复方中药进入国际主流医药市场的时间指日可待。”

    迄今为止，扶正化瘀胶囊/片已获得17项国内外专利，包括5项全球专利。扶正化瘀胶囊/片也是第一个获得国家科技进步二等奖的中药，并被《肝纤维化中西医结合诊疗指南》以及《中西医结合肝硬化诊疗共识》列为肝纤维化首选药物。

    三、发展空间

    当然，扶正化瘀片走向国际的过程并非一帆风顺。记得当年获得科技部支持走向美国进行临床试验的时候，我很担心如果疗效不明显可能连国内的市场都会受到影响，但他们信心百倍。事实上在美国的试验一开始就不顺利，翻译了那么厚厚的临床前实验资料，最后别人一句话就让我们重新再来：该方对肝纤维化的每一个环节都有作用，那么这个药效学数据就有问题。也许，这就是美国思维与中国思维的差异，中国人认为这是是特色，是多成分、多靶位、多途径、多层次效应，但你在美国必须服从美国的游戏规则。

   实验重复了，临床设计又得服从美国规则，别人提炼的科学问题或治疗对象是“无法进行或失去了抗病毒治疗机会的丙型肝炎患者”。目前，临床试验基本完成，结果即将解盲，但是我们的担心出现了：抗肝纤维化毕竟是该病治疗的辅助方法，缺乏病原学治疗的丙型肝炎患者能够获得好的效果吗？

   回到“十二五”重大专项，扶正化瘀胶囊（片）是临床前期研究工作最充分的复方，而且他们千辛万苦争取到抗肝纤维化方面在“十二五”慢性乙型肝炎治疗中立项，结果被告知推迟启动，而让给各方面研究工作薄弱得多的“复方鳖甲软肝片”和“安络化纤丸”先行，就像当年他们建议国家自然科学基金重大项目立项后也被别人顶替一样（我常常明显地感觉，上海方面的研究工作扎实一些，而北京方面的攻关能力更胜一筹，无论是获奖项目还是资助申报项目）。

    今天，虽然顺利通过二期临床试验，但离新药上市还有很大的距离，而且扶正化瘀片是否能够成为第一个FDA批准的复方中药还要面临一个巨大的理论突破：临床疗效的优化很大程度取决于有效成分血药浓度的调整；如果我们没有找到明确的有效成分（一个或者几个），利用中药的配伍原理能否实现用药剂量的最佳筛选？就我看来，研究者只是在早期的药效学研究中探讨了复方和单味药不同剂量与疗效的相关性，其后大量的工作仅仅是反复论证疗效机制（一种简单的自我诠释），对进一步提高临床疗效并未做出多少实质性研究。我想，这主要源于“复方道路”的局限性，而对进一步的分离有效成分的忽视。当然，发现有效成分并不是一件简单的事情，我也深知他们曾经已经在“丹酚酸B”上做了不少工作，甚至到已经完成临床前研究进入二期临床的时候而不得不放弃的深刻教训。但能够在临床前确定明确的治疗靶位、筛选疗效突出的药物及选择疗效和副反应相对平衡剂量，毕竟是药物研究的可靠途径。

    曾经读到李连达院士的博文“重读48年前文章的体会”，他提出中药研究的三部曲，第一步是：证实该方（或制剂）是否安全有效？可用于临床？第二步是研究什么成分有效？第三步是研究为什么有效（作用机制）？全方研究是第一步研究，确认该药是否安全有效？通过系统药理、毒理及初步临床观察，初步确定是否可用于临床，值得进一步研究，再进行后续研究。拆方研究是第二、三步研究，研究其有效成分及作用机制，在全方研究之后再进行拆方对各单味药、各组分、各成分进行研究。拆方研究后可能有4 种结果：①说明全方各有效成分及作用机理，但不改变原方。②研究全方的有效成分及作用机理后，将各单味药或提取组分或成分，重组复方，成为精制中药复方制剂。③在大量研究基础上，简化方药及成分，形成新的小复方，药少力专，提高疗效。④在大量研究基础上，证实单味药或单一组分（成分）可发挥全方的治疗作用，将中药复方改造成单一的组分或成分，成为化学药（西药）。不愧为中药药理学方面的院士，尽管他没有直接说复方中药是低水平重复，但第二、三步研究仅仅说明作用机制远远不够，能够通过提取组分或成分，重组小复方或单一组分才是进一步提高疗效的深入研究，才能在药效学研究方面不断向前，增强竞争能力。

    结合青蒿素、三氧化二砷的成功经验，个人认为提取有效成分仍然是中药临床疗效进一步提高必然途径，尽管“复方道路”值得关注，但其内在的局限性也是非常明显的。

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