肝脏病理学改变的相关研究可以追溯到近半个世纪前，Knodell和他的同事建立了一种评价慢性活动性肝炎的量化评分体系（HAI）。随着Scheuer的分级、分期标准方案对HAI的补充和完善，肝脏病理学改变进程的相关研究愈来愈深入¹。在研究肝脏自身病理学改变的同时，我们要探索的另外一个问题是，肝脏出现自身病理学改变的原因。早在1995年，王泰龄、王宝恩等人发表的《对慢性肝炎分类、分级、分期的探讨》²文章中提到，分级、分期只是对病变程度的概括，病理医师同时尚需作仔细的形态描述，并结合病因、病毒复制状态、重叠感染及临床治疗等多方面因素，并结合电镜、免疫组化及原位PCR深入研究。尽管这是从病理学的角度出发，去更恰当、充分的评价肝脏的病理学改变的程度，但从另外一个角度，也是在强调对它的研究和探索的逐步深化。最近20年，相关研究层出不穷，从血清研究到免疫组化，从基因分型到肝脏免疫学。本文将HBV携带者肝脏病理学改变与相关因素研究进展综述如下。

1.      年  龄

中华医学会在《慢乙肝防治指南2010年更新版》³中提到，对ALT持续正常但年龄较大者（>40岁），应密切随访，最好进行肝活检。2005年制订的指南⁴则未有提及，这充分说明指南已经开始重视年龄和肝脏病理学改变的关系。杨春霞、杨微波等人⁵通过对云南地区292例各年龄阶段（以11-29岁、30-39岁、40-60岁分组）慢性HBV携带者肝活组织检查病理炎症分级≥G2或纤维化分期≥S2所占比例观察，发现30岁以下者占26.5%，30岁以上者占46.8%，两组间差异有统计学意义。由此可知，年龄≥30岁者，肝脏组织学改变更加显著。很显然，这和2010年更新版指南有所出入。诚如研究者所论述，本次研究病例数有限。此外，由于研究对象局限于云南地区，而非全国范围。因此，与指南有所出入也是可以接受的。文章中还提到，临床工作中发现，年龄＜40岁一部分慢性HBV携带者已达到肝活检炎症分级≥G2或纤维化分期≥S2。从临床的角度，研究者以30岁作为分界线，显然对指南的完善以及病程的预测有一定的参考价值。在“慢性乙肝肝纤维化患者血清ALT正常的相关预测因素”一文中，也提到超过30岁的年龄和纤维化分期≥S2相关，不同的是，文章认为，年龄不能作为一个独立的预测因素，必须和较低的HBV DNA水平相结合，才能充分预判肝纤维化的程度。马丽娜，何智敏等⁶以2005年6月-2008年6月在北京佑安医院住院诊断的90例HBV携带者为对象，依照2005年《慢性乙型肝炎防治指南》⁴，将患者分为低龄组和高龄组，发现高龄组炎症程度，纤维化程度重于低龄组。但是，文中没有明确说明高龄组和低龄组的年龄界限。

范慧敏等人⁷按照2005年《慢性乙型肝炎防治指南》诊断标准，以2001年1月-2006年8月在广州市第八人民医院住院的219例慢性HBV携带者和非活动性HBeAg携带者为参考对象，按照＜18岁、18-40岁和＞40岁的年龄分组分析，发现炎症活动度和纤维化程度在3组间的差异无统计学意义，但纤维化程度S3~S4的比例在＜18岁组为7.7%，而＞40岁组为21.1%。很显然，＞40岁的患者纤维化程度更高。文章认为，这两组病例样本数都比较小，应进行进一步观察。他们还认为，肝活检虽然可以准确反映肝脏的病变程度，但难以作为密切追踪的检测方法。仔细谨慎的综合分析临床资料，包括完整的生化功能检查、超声波、CT等显得尤为重要。陆忠华，陈卫等⁸对无锡地区220例在无锡市传染病医院2001-2003年期间门诊体检，符合2000年《病毒性肝炎》慢性乙型肝炎病毒携带者，进行为期5年的临床症状、肝功能、肝活组织检查、病毒学及血清病毒标志物等的动态观察研究，以40岁为界限，分为两组，发现炎症活动度差异无统计学意义，而高龄组纤维化程度重于低龄组。结果提示，纤维化的程度与高龄呈正相关关系。研究者认为，出现这种现象的原因可能是此类患者经历隐匿发病，经过了免疫清除期而进入非活动或低复制期，肝脏炎症修复，而纤维组织仍然残留。毕竟，此种想法仍然停留在假设阶段，需要进一步证实。咸建春，徐洪涛等⁹对152例来自2003年10月-2009年8月在江苏省泰州市人民医院住院并经肝脏活组织检查的慢性乙型肝炎患者，以2005年中华医学会的《慢性乙型肝炎防治指南》为标准进行研究，发现年龄≥40岁组明显纤维化与中重度肝损害者明显高于＜40组。差异有统计学意义；炎症活动度在两组间的差异无统计学意义。这与陆忠华等⁸得出的上述结论相一致。

当然，也有人认为年龄与肝脏病理学改变无关。耿晓霞、林健梅等¹⁰以四川省人民医院感染科2008年1月-2009年3月住院经肝穿刺活检的128例慢性HBV携带者及ALT轻度升高的慢性乙型肝炎患者为对象，研究发现不同炎症分级及纤维化分期组年龄无统计学差异，与部分学者¹¹研究结果不一样。文章认为，这种不同的结论不能排除与就诊患者地域差别及样本量的关系。也许耿晓霞、林健梅等所述有一定道理，上述认为年龄与肝脏病理学改变相关的作者所针对的患者有来自云南广州、无锡，也有来自北京、泰州，最大样本量为292例，最小样本量仅有90例，出现“无关”的结论，可能和研究对象的筛选有关，也有可能与基因型有关。

2.      ALT

Iloeje等人^12-13发现异常的ALT水平和肝硬化的发展以及肝病相关的死亡率有一定关联。Kim等人¹⁴认为，肝病相关死亡率风险的增加甚至出现在ALT较高正常水平表达的患者中，尤其是30U/L与35~40U/L之间的男性。李嘉，赵桂鸣等¹⁵通过分析和比较2004年1月-2006年8月54例免疫耐受期和47例非活动复制期HBV感染者年龄、性别、血清HBV DNA水平、肝脏炎症活动度及纤维化程度，肝脏HBsAg和HBcAg表达情况，划分为ALT≤20U与ALT介于20~40U/L两组，发现后者的纤维化程度高于前者，文章认为这提示着虽然ALT水平都较正常，但是较高水平的ALT的表达仍预示可能存在较明显的肝脏纤维化，若ALT持续表现为正常值范围内的较高水平，应建议患者进行肝脏病理学检查。这与Kim等人的见解相一致。鉴于研究中还发现免疫耐受期患者虽然ALT正常，但血清中病毒载量高，都存在肝脏炎症反应，非活动复制期患者的纤维化程度明显高于免疫耐受期。作者又认为，对于免疫耐受期和非活动复制期的HBV感染者，单纯以ALT水平来判断病情存在一定的局限性，应推荐用肝活体组织学检查来指导临床诊断及治疗。、平V DNASatic Fibrosis in Adults

为了研究ALT水平在慢性HBV感染中的意义和价值，泰达因、林史敏等人¹⁶以4376例患者为研究对象，以HBsAg阳性至少1年，HBeAg阴性、抗HBe阳性、ALT小于2倍正常值上限，没有肝硬化，没有HCV、HDV交叉感染，没有经过抗病毒及免疫调节剂治疗，随访至少3年，可多于5年，排除酒精、药物或其它可能导致肝病的原因，禁止在随访期间静脉注射，药物滥用和同性恋。通过长期随访，发现118位肝硬化患者有75人在发展到肝硬化前达到高于5倍ALT水平以上。研究者根据列联表（linar-by linar association）还发现患者ALT水平较低，得肝硬化几率亦较小。HCC的存活率分析亦表达了相同的结论。他们发现这与Yuen等人“ULN≤ALT≤2ULN时，肝病相关并发症最高” 的结论相反。他们认为，这是由于慢性HBV感染是一个动态变化的过程，在某一点上的ALT水平的表达是不可靠的。由此，研究者提出了动态监测ALT变化的必要性。但因为研究成本和费用，研究者没有对血清HBV DNA 和基因型这两个与HCC相关的危险因素进行探讨。Chee-Kin Hui， Hai-Ying Zhang¹⁷等人通过对57例高血清HBV DNA水平，免疫耐受期的中国患者进行研究，发现ALT水平升高的患者纤维化程度更高。他们还发现，ALT水平接近正常值上限的患者，病情更容易发展到免疫清除期。而免疫清除期患者HAI score也相对较高。Philip等人¹⁸将193例患者按HBeAg的情况分为两类，并按照ALT水平正常上限1~1.5倍、1.5~2倍、大于2倍进行进一步划分。男的ALT正常水平界定为30，女的19。通过多变量分析，发现1~1.5倍ALT水平的表达，即轻度的ALT水平的提高可以作为显著肝组织学改变的预测因素。Nguyen，Terrault等人^19-20也持相同观点。他们还发现相当一部分亚洲患者即使ALT水平只是轻度升高，已经发生显著的组织学改变。综上所述，ALT水平的改变确实和肝脏的病理学改变相关。

3. 血清PCIII

魏倪、杨栋等²¹以2003年1月~2005年10月进入沈阳市第六人民医院的142例”慢性HBeAg携带者”进行肝脏活体组织学检查，按照2000年病毒性肝炎防治方案²²，其中129例为慢性HBV携带者，13例为非活动性HBeAg携带者，通过组织学检查，血清病毒学，纤维化指标及蛋白质电泳，超声检查，按血清HBV DNA是否阳性及病理学诊断分组比较，根据Spearman’s相关分析及Logistics多因素分析，发现组织学炎症分级、纤维化分期与HBV DNA水平及HBeAg状态无明显相关性，而血清PCIII增高与炎症分级有关。虽然参考文献有限，但血清PCIII指标的变化应该引起重视。

4．血清HBV DNA、HBsAg、HBeAg

杨艳华、谢青等人²³通过对52例ALT持续正常的HBeAg阴性慢性HBV感染者的HBV DNA水平、基因型、基本核心启动子（BCP）及前C区变异观察，发现前C区或BCP野毒株感染者中，HBV DNA与肝脏炎症及纤维化改变呈正相关，而且用于预测前C区或BCP野毒株感染F≥3分的肝脏病理改变有显著意义。耿晓霞，林建梅等¹⁰发现HBV-DNA（+）/HBeAg（-）慢性HBV感染者预后较差。研究结果还显示，HBV DNA水平不能反映肝脏炎症、纤维化程度，而肝内HBcAg的表达与肝组织炎症程度有关。HBV DNA结合肝细胞内HBcAg的表达似可作为估计患者病情严重程度的有效指标。魏倪，杨栋等²¹发现13例血清HBV DNA阴性者，若单根据实验室检查，可诊断为非活动性HBeAg携带，但仅3例提示肝组织学正常。他们认为，这与年龄较大，隐匿性炎症反应（ALT增高），稳定的HBsAg携带者再活动有关。范慧敏⁷认为，血清病毒载量高者肝硬化、肝细胞癌的累计发生率高于病毒载量低者。尽管对血清病毒载量的高低与肝脏严重病理学改变之间的关系还没有得到更多文献上的支持，但通过范慧敏等人的研究，血清病毒高载量很有可能是肝脏发生严重病变的一个重要信号。根据上文所论，无论血清HBV DNA阴性或者阳性，肝脏都有可能发生病理学上的改变。

Sang Hoon Ahn， Young Nyun Park²⁴以1984年8月~2003年2月间，432位非活动性HBsAg携带者为对象，其中49人自发性HBsAg血清清除，为了证实隐匿性HBV感染，有15人同意重复做肝穿刺，针对HBeAg和抗HBe及进行了肝脏生物化学及HBV血清测试，每12个月1次。 HBV DNA水平每6~12个月测试1次。经研究发现，多数HBsAg血清清除者，尽管有隐匿性HBV感染，肝硬化没有发生任何变化或进展。不过仍然有两例肝硬化发展到肝癌。尽管如此，研究者仍然认为HBsAg血清清除患者仍然存在发展为肝癌的可能，尤其是肝纤维化程度较高者。由此可知肝纤维化的程度可能与HBsAg血清清除相关。Yasuji Arase， Kenji Ikeda等人²⁵对231个日本HBsAg血清清除的患者进行生化、病毒、组织学及长期预后，患者平均年龄52岁。研究所得出的结论与Sang Hoon Ahn相近，即病人在HBsAg血清清除阶段，没有迹象表明肝硬化或肝癌继续发展。Man-Fung Yuen和Danny Ka-Ho Wong等人²⁴通过对92例HBsAg血清清除的患者进行生化、病毒、组织和临床学方面的研究，结果发现，无论是否存在HBsAg血清清除，对于肝硬化发展到肝癌没有区别。但是，HBsAg血清清除对于年龄较大的肝硬化患者发展为肝癌有重要影响。笔者以为，研究对象的筛选（比如，不同的研究对象免疫水平的表达是不同的），地域及基因型的差异都有可能导致Man-Fung Yuen²⁶与Sang Hoon Ahn²⁴、Yasuji Arase²⁵的研究结果不尽一致。

刘萱、贾继东²⁷认为，我国约1/3的HBeAg阴性者DNA仍有高水平复制，肝纤维程度高者以HBeAg阴性者居多。Zacharakis， Koskinas等人²⁸以263例巴尔干半岛东部国家平均年龄34岁，慢性HBsAg阳性携带者为研究对象，对他们进行评估。研究发现，有活动性肝脏疾病，平均年龄46岁，HBeAg（-）/antiHBe（+）患者中，60%的人有中度或重度的炎症活动，46%有中到重度肝纤维化或肝硬化；在HBeAg（+）患者中，64%的人有轻度炎症活动的改变，36%为中度，21%有中度纤维化表现。不难看出，HBeAg的表达状态与肝脏的组织学改变关系密切。而且，HBeAg（-）患者比HBeAg（+）患者，肝脏炎症活动和纤维化水平表达更明显。2005年广州南方医院²⁹通过大样本横断面回顾性调查分析，对2000年~2003年1686例CHB患者的住院病历进行调查，分析ALT水平、HBV DNA定量与肝组织病理炎症分级及纤维化分期之间的相关性，以及HBeAg（-）和HBeAg（+）CHB上述指标间的差异，结果发现HBeAg（+）组的肝组织炎症及纤维化程度均低于HBeAg（-）组。该研究表明HBeAg（-）CHB肝组织学损害明显重于HBeAg（+）组。这与Zacharakis²⁸等人的相关统计结果相一致。

5.      基因型与基因变异

任红³⁰认为HBV基因型，亚型及它们之间的区域分布与临床差异，与HBV持续感染、免疫耐受和肝炎重型化之间的关系值得重视。李世波、林志益等³¹以中国舟山群岛180例血清HBV标志物和HBV DNA均阳性，2代以上生活在岛上的居民为观察对象，对血清中HBV基因型进行分型检测，同时包括血清标志物，HBV DNA和肝功能，其中129例做肝活检。研究发现，舟山群岛HBV基因型为C、B及BC混合型，在中重度肝脏病理损伤中，C型占84.8%；在轻度肝脏病理损伤中，B型占94.1%。这与多数学者的观点³²“B、C基因型分布优势的地区，C型具有较强的致病能力”相符。研究者甚至根据对舟山群岛的研究，认为C基因型为导致肝脏较重病理学损伤的独立风险因素。

唐红、陈恩强认为³³前C和C启动子变异及前S/S缺失突变与肝脏疾病的进展有关，包括肝硬化和肝癌。他们还认为，对于HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，前C区变异可能是肝细胞损害加重的一个因素，而对于B/C基因型患者，BCP区A1762T与G1764A的突变可导致肝脏疾病进展的风险。综上所论，C基因型和前C，BCP区的变异与肝脏的病理损害密切相关。

6.      免疫应答

任红³⁰认为免疫介导的损伤是乙型肝炎发病的主要机制。肝脏的损伤和免疫耐受均与免疫应答有关。王福生、张纪元³⁴认为持续HBV复制和宿主抗HBV免疫功能低下是CHB的两个重要临床特征，具体表现大多数患者存在持续性HBV复制，伴随病毒特异性CD8+T淋巴细胞功能损害、树突状细胞DC的功能缺陷、调节性T细胞增多、免疫抑制性途径异常活跃³⁵。同时肝组织中大量非特异性淋巴细胞浸润，导致肝脏组织炎症和肝细胞坏死，甚至发生肝纤维化等病理改变，驱动着“慢性肝炎-肝硬化­-肝癌”的进展³⁶。谈及当今肝脏免疫学的研究进展，严伟明、宁琴³⁷报道：邹勇等通过系统探讨肝脏NK细胞在3型鼠肝炎病毒（MHV-3）诱导的小鼠暴发型肝炎发生发展中的作用，发现肝脏NK细胞可能通过促进Fas-FasL与NKG2D-NKG2DL途径在肝细胞坏死的发生中发挥重要作用。美国罗切斯特Travis J.Mckenzie等探讨了巨噬细胞与TLR4在GaIN/LPS诱导的小鼠急性肝衰竭中的作用，发现巨噬细胞在诱导肝衰竭上起到重要作用，TLR4则是诱导肝细胞凋亡过程中的一个重要受体。美国纽黑文Azuma Watanabe等将对乙酰胺基酚同时作用于野生型及TLR7基因敲除小鼠，发现与前者相比，后者血清ALT水平显著下降，肝脏炎性坏死与出血区域明显减少。加拿大Bertus Eksteen等通过大量体外研究证实，只有原发性胆管炎患者肠道来源的树突状细胞才能激活表达CCR9和α4β7的CD8+T细胞，这为肠道来源的淋巴细胞在PSC患者肝脏炎症中的作用提供了进一步的证据。美国Golo Ahlenstiel提出内源性干扰素的慢性刺激与肝脏炎症反应程度相关联。通过上述对免疫学相关的研究和论述，发现，肝脏免疫调节系统出现问题，很有可能是肝脏发生病理学改变的源头之一。因此，加大对肝脏免疫调节系统研究的力度，对解释肝脏病理学上的改变很有帮助。

综上所述，年龄、血清ALT水平、血清PCIII、血清HBV DNA、HBsAg、HBeAg，基因型&基因变异及免疫应答每个因素确实都能与肝脏的病理学或组织学上的变化建立关系。尽管它们任何一个因素都不能像病理学活检一样成为“金标准”因素，但肝脏病理学上的改变在某种程度上都能通过它们得到反映。尽管某些因素与肝脏病理学上的改变还存在分歧和争论，但它们并不影响我们继续深入探讨它们之间的关系。而且，若不能对研究结论的分歧进行深入探讨，显然不利于我们认识上述因素与肝脏组织学改变之间的关系。另外，从肝脏病理学改变相关因素本身出发，这个问题仍然还有许多地方值得探讨。比如，有人提出通过动态监测血清ALT水平，更准确的反映血清ALT水平和肝脏病理学改变之间的关系。那么，我们是否也能将这一动态监测的思想贯彻到其它因素与肝脏组织学改变之间的关系呢？

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