对于感染重症，早期的细胞因子风暴是人们关注的重要目标。但是，机体是如何感知病原体并释放细胞因子的？

1989年，美国免疫学家Janeway提出了机体识别病原体的假说[1]：微生物存在与机体完全不同的独特结构成分即病原体相关分子模式（Pathogen-Associated Molecular Pattern, PAMPs），机体的固有免疫系统细胞上存在可以识别这些PAMP的模式识别受体（Pattern-Recognition Receptors，PRRs）。后续的研究发现证实了这个假说[2]，PAMP可以是细菌细胞壁的组成成分也可以是病毒的核酸RNA等，不同的PAMP可以被机体内特斓腜RR所识别。目前已经发现的主要PRR有：Toll样受体家族（Toll-like receptors，TLRs）、识别RNA的维甲酸诱导基因I样受体家族（Retinoic-acid-inducible gene I (RIG-I)-like receptors, RLRs）、识别DNA的受体（DNA sensors）、识别肽聚糖的核苷酸结合寡聚化结构样受体家族（Nucleotide-binding oligomerization domain (NOD)-like receptors, NLRs）。 

图1  特异的PRR识别微生物病原体不同的PAMP（参考文献[2]） 

病毒入侵细胞后通过劫持细胞的复制和翻译机器，消耗细胞储备的核苷酸、氨基酸和脂类分子等物质以及能量，在短时间内大量复制自己，导致细胞崩溃瓦解。在漫漫的生命进化过程中，机体细胞自然不会坐以待毙，通过建立起强大的免疫防线来对抗病毒的毁灭打击。一方面，免疫防线中负责吞噬作用的巨噬细胞将整个病毒颗粒吞入并利用溶酶体中的多种水解酶将病毒水解；另一方面，倘若病毒侥幸逃脱被消灭的命运，将核酸物质RNA释放出来，则会被定位于endosome膜表面识别RNA的模式识别受体TLR7所识别。TLR7被病毒RNA激活后招募多个蛋白形成复合体，促进NF-kB和IRF7等转录因子向核内转移激活促炎症细胞因子的表达[3]。这些细胞因子调节宿主免疫系统对病毒进行清除，如果免疫系统过度激活就会出现细胞因子风暴病理特征。 

图2  宿主细胞对病毒及其核酸的应答过程（参考文献[3]）

病毒入侵机体后迅速进行复制，在1-2天可以达到数量上的峰值。病毒感染患者一般要在病毒感染4-7天才开始出现症状，此时感染组织中的病毒数量已经降低，但是病情却反而急速加剧。这说明，引起肺损伤的是免疫病理反应。肺泡是肺部气体交换的主要部位，也是肺的功能单位。肺泡由I型肺泡细胞（Type I pneumocyte）和II型肺泡细胞组成，还有肺巨噬细胞（Alveolar Macrophage）和表明活性物质（Surfactant）分布于其中。病毒感染I型和II型肺泡细胞后，肺泡细胞分泌细胞因子TNF、IL-6、CCL2等，这些细胞因子会招募炎症细胞到达感染部位并且破坏II型肺泡细胞，形成在解剖学上所看到的严重肺碎片、肺水肿和透明膜等病理特征，最终导致呼吸功能障碍。

图5  肺泡受到SARS冠状病毒感染的变化模式图（参考文献[4]） 

已经报道的由冠状病毒感染引起的肺炎SARS和MERS[5]以及COVID-19中，细胞因子风暴的发生都是造成病情恶化的重要原因。应对病毒感染，机体需要有效调动免疫系统及时清除病毒感染，同时又要警惕过度激活免疫系统引发细胞因子风暴，这是一个需要平衡的过程。但是，我们对于病毒引发的细胞因子风暴的了解还有限，对于免疫系统与病毒博弈的了解也不够全面。还有很多的工作需要做：不同冠状病毒引发的细胞因子风暴的机理是否相同？哪些细胞因子及其作用途径可以作为潜在治疗靶点？哪些已有的免疫调节剂、中药分子等可以开发成有效药物？

参考文献

1  Janeway CA Jr. Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology. Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology. 1989.

2  Mogensen T.H. Pathogen recognition and inflammatory signaling in innate immune defenses. Clincal Microbiology Reviews. 2009.

3  Takeuchi O. and Akira S. Pattern recognition receptors and inflammation. Cell. 2010.

4  Gralinski L.E and Baric R.S. Molecular pathology of emerging coronavirus infections. Journal of pathology. 2015.

5  Channappanavar R. and Perlman S. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Seminars Immunopathology. 2017