何为炎性衰老?其深层次诱因又是什么?浙江大学医学院Huang He团队在Nature子刊上最新发表的综述就从分子、细胞、器官和疾病水平全面阐释了炎症与衰老,并提出了相应的抗衰策略[3]。
01 炎性衰老:炎症与衰老相互作用的恶性循环
炎症是身体防御机制的一部分,当免疫系统识别、消除内部或外来有害刺激并开始愈合时就会引发炎症。而衰老是一个常见、复杂、自然发生的过程。作为衰老十二大标识之一,慢性炎症与衰老密不可分。
从分子层面来看,细胞衰老后会分泌促炎因子,这也被称作衰老相关分泌表型(SASP),它会促进慢性炎症发生,推动正常细胞步入衰老进程。SASP被视为分子级别的炎症,主要包括细胞因子、趋化因子、生长因子等。
表1 经典衰老相关分泌表型(SASP)因子分类
从细胞层面上看,免疫细胞是衰老细胞的关键调节因子,肩负着清除衰老细胞的重任,一直是衰老研究的重点。
具体而言,免疫细胞由骨髓造血干细胞分化而来,造血干细胞衰老后,免疫细胞会发生功能障碍,加剧免疫系统衰老。并且,随着生命的流逝,大部分免疫细胞各自呈现出衰老特征,对内表现为清除衰老或损伤细胞困难,对外表现为机体抵抗力减弱。
炎性衰老这一概念是从免疫衰老延伸出的——免疫系统衰老后,无法清除衰老细胞和促炎因子,炎症水平会相应升高;而当低水平的慢性炎症逐渐累积,会进一步加剧衰老,形成恶性循环。
图1 分子、细胞、器官层面的炎性衰老
如果以上分子、细胞层面的炎性衰老持续累积,就可能导致器官病理性的衰老,炎症水平居高不下,修复变得困难,最终疾病发生,例如:
l 大脑:免疫/炎性衰老会导致神经炎症,进而可能发展成退行性中枢神经系统疾病,包括阿尔茨海默病、帕金森病、中风。
l 心脏:大多数心脏组织由心肌细胞、心脏成纤维细胞和巨噬细胞组成。衰老后,可能发生的变化有炎症、心肌肥大、心脏和血管纤维化、心脏衰竭。
l 肝脏:免疫细胞聚集、炎症积累、以及肝星状细胞和肝细胞的活化,都会增加肝纤维化和慢性肝病风险。
l 皮肤:皮肤衰老细胞分泌的SASP会显着破坏皮肤微环境,炎症加剧,表皮屏障功能受损,纤维原细胞加速衰老。
图2 炎症诱发的器官病症示意图
02 恶性循环的发端:从跨过“稳态警戒线”开始
其实,在健康人体中,轻微的炎症水平改变有利于维持机体稳定性。当人体血浆中的促炎因子逐渐增加但未超过健康水平的2倍时,我们就处在“冷炎性衰老”(cold-inflammaging)的状态,“不超过健康值2倍”可视为一条稳态警戒线。
然而,衰老过程中,体内的失衡越来越严重,被激活的先天免疫系统会调控促炎因子增长至正常水平的2~4倍,跨过了稳态警戒线,从这一刻开始,就会陷入炎症与衰老的恶性循环,发展成为炎性衰老。
造成这种转变的原因,除了前文提及的伴随SASP分泌的细胞衰老,还包括以下几个重要因素:
1. 氧化应激
氧化应激会导致生物分子产生氧化损伤,尤其是对DNA的影响,包括缩短端粒、DNA双键断裂。氧化应激与炎症同时发生,并且放大了炎症反应。
2. 微生物组失调
健康的肠道微生物群对于身体新陈代谢、抗感染、炎症调节、自身免疫和癌症预防等至关重要。然而,随着年龄增长,肠道中的有益微生物减少,潜在促炎微生物逐渐增加,微生物组多样性受损,自然也会朝着不利方向发展。
3. 炎性细胞死亡
细胞死亡可分为炎性与非炎性死亡。人体内每天约有1500亿个细胞死亡,正常组织中细胞死亡是高度保守的过程,通过清除损伤或衰老细胞能够保持稳定。但是,随机的炎性细胞死亡会制造出大量分子垃圾,从而加速炎性衰老的发生。
文章中还列举了炎性细胞“花式死亡”的姿势,篇幅有限,便不完全展开。
03 五大抗衰策略
小小炎症,竟有如此多的幕后推手,经年累月还可能诱发各种疾病,不禁让人胆寒。莫慌,派派读完文献,为你总结了5种方法应对炎性衰老:
(1)抗炎策略:炎症作为衰老的内源性因素,消除炎症就是一种潜在的抗衰策略。文章中提到,二甲双胍、阿司匹林、雷帕霉素和布洛芬等抗炎药物,能够减少慢性炎症或氧化应激,达到抗衰目的。
(2)生活干预:健康的生活方式一直被认为是保持健康和抗衰老最有效的方法。营养充足、适度运动、和良好精神状态,可以有效延缓衰老。在营养方面,矿物质、益生菌和多苯的饮食模式在缓解炎症方面都具有重要作用。
(3)清除衰老细胞:采用清除衰老细胞药物(Senolytics)或CAR-T/自然杀伤细胞疗法,可以达到清除衰老细胞的目的。“达沙替尼+槲皮素”组合是第一个被发现的经典Senolytics药物,在11天内,它们显著降低了糖尿病肾病患者的衰老细胞以及循环SASP水平。
(4)干细胞疗法:实验发现,衰老患者注射干细胞后,炎症标志物水平降低,许多病症得到改善。如急性中风患者进行间充质干细胞移植,可缓解症状并促进神经功能恢复。
(5)器官再生与移植:与干细胞移植类似,器官移植是一种非常有效的抗衰方式,它用最简单粗暴的方式“矫正”衰老带来的损伤。例如,人胸腺再生,以及世界首例猪心脏的成功移植(没有超急性排斥反应)。如果动物器官移植成功,成本得到控制,人类的疾病治疗和抗衰事业将更上一层楼。
本文中,作者在阐释了分子、细胞和器官水平的炎症特征后,进一步探讨了炎症的潜在机制。同时,文章中还全面总结了经典衰老模型,包括体外模型(物理、化学和生物诱导模型)和体内模型(动物、早衰和百岁老人模型),并展望了先进的单细胞技术在未来衰老研究中的应用。引人深思的是,在如此详尽的总结与分析之后,这篇综述结尾,作者还指出:“炎症与衰老到底是先有鸡,还是先有蛋?”留待未来的研究,以补充二者间的关系。
参考文献
[1] Understanding acute and chronic inflammation - Harvard Health. (2020). Retrieved 19 June 2023. fromhttps://www.health.harvard.edu/staying-healthy/understanding-acute-and-chronic-inflammation
[2]Pahwa R,Goyal A,& Jialal 1 (2022). Chronic Inflammation. Statpearls Publishing. Retrieved fromhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK493173/
[3]Li,X.Li,c,Zhang w,Wang,Qian P,Huang,H. (2023). nflammation and aging: signaling pathways andintervention therapies. Signal Transduction And Targeted Therapy 8(1).doi: 10.1038/41392-023-01502-8
资料来源:时光派-抗衰老科普,2023-07-05 15:53・IP 属地上海
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