资料来源：生物库，2021-03-24 08:30

今天我们总结回顾一下经典免疫学时期，并继续学习近代免疫学时期，从而对免疫学科的建立有一个整体的认识。免疫学科建立时期免疫学得研究主要以实验研究为基础开展得，就是免疫学系统形成，最终成为一门独立学科得阶段。20 世纪中叶至该世纪 60年代期间，为近代免疫学时期。这一时期人们冲破了抗感染免疫模板学说的束缚，对生物体的免疫反应性有了比较全面的认识，使免疫学开始研究生物问题，出现了全新的免疫学理论。因此，这一期实际上是免疫生物学时期。这个时期主要研究工作与成就有以下几个方面：

三、近代免疫学时期

（一）抗传染免疫的研究

1. 病原菌的发现

德国细菌学家罗伯特·科赫（Robert Koch）于1881年发明了琼脂固体培养基，彻底解决了分离培养纯菌种的这一重大技术问题，使得19世纪末20世纪初成为细菌学研究得黄金时代，对人致病的绝大多数细菌被发现，为抗传染免疫得研究奠定了基础。

罗伯特·科赫（Robert Koch，1843-1910）德国医生和细菌学家世界病原细菌学的奠基人和开拓者

2. 减毒疫苗得研究  法国科学家巴斯德（Louis Pasteur）应用不同的方法制成了多种减毒活疫苗，用于动物与人传染病的预防，为疫苗得发展起到了承前启后得作用：应用陈旧培养物制成了鸡霍乱减毒活疫苗（1880）；通过高温（41℃～43℃）培养制备出了炭疽减毒活疫苗（1881）；经兔脑内连续传代制成了狂犬病减毒活疫苗（1884）。

路易斯·巴斯德（Louis Pasteur，1822年12月27日—1895年9月28日）出生于法国东尔城法国著名的微生物学家、爱国化学家

3. 抗毒素的发现与应用  德国学者贝林（Emil Adolf von Behring）与日本学者北里（Kitasato Shibasaburo）于1890年发现了白喉与破伤风抗毒素。动物实验中发现转输抗毒素血清能保护其它动物免除相应毒素得致病作用。1891年贝林在德国柏林医院用白喉抗毒素成功得治愈了一名患白喉得小女孩，开创了人工被动免疫疗法。

埃米尔·阿道夫·冯·贝林（Emil Adolf von Behring，1854年3月15日－1917年3月31日）德国医学家、细菌学家和血清学家因研究了白喉的血清疗法而获得1901年首届诺贝尔生理学或医学奖

北里柴三郎（1852年10月20～1931年6月13日）Kitasato Shibasaburo（きたさとしばさぶろう）日本医师，细菌学家，免疫学家发现了导致鼠疫的芽孢杆菌

4. 血清学的建立  1896年奥地利学者格鲁伯（Max Gruber）与英国学者道汉姆（Herbert Edward Durham）建立了凝集反应；1897年奥地利学者克罗斯（Rudolf Kraus）建立了沉淀反应；1898年比利时学者博尔代（Jules Bordet）建立了补体结合试验；这些试验随之在临床传染病诊断及检验中得到应用。

马克斯·冯·格鲁伯（Max von Gruber，1853-1927）出生于奥地利维也纳

赫伯特·爱德华·达勒姆（Durham，Herbert Edward，1866-1945）

朱尔·博尔代（Jules Bordet，1870年6月13日－1961年4月6日）出生于比利时的苏瓦尼免疫学家与微生物学家1919年诺贝尔生理学或医学奖的得主百日咳博德特氏菌（Bordetella）由他命名

（二）抗原、抗体及其相互作用的研究

1. 抗原、抗体的发现  19世纪80年代发现许多细菌及蛋白质注射动物后，在动物的血清与体液中出现有针对这些物质的反应物，从而将这些反应物称为“抗体”，将注射物称为“抗原”，并发现它们之间的反应具有特异性

2. 抗原结构及其特异性的研究  奥地利科学家兰德斯坦纳（Karl Landsteiner）从1914年开始用半抗原（芳香族有机分子）－载体研究了抗原的特异性。他于1900年发现了人类ABO血型。

卡尔·兰德斯坦纳（Karl Landsteiner，1868年6月14日-1943年6月26日）奥地利著名医学家、生理学家因1900年发现了A、B、O、AB四种血型中的前三种，在1930年获得诺贝尔医学奖、生理学奖

3. 抗体结构及其功能的研究  从1907年之后，许多研究人员已开始发现抗体的活性与血清球蛋白有关。1939年Tiselius 与Kabat 将经抗原沉淀去除抗体前后的动物免疫血清，及沉淀分离出来的抗体经电泳鉴定，确定抗体属于γ-球蛋白、此后，有人进一步证明抗体主要存在于γ-球蛋白。1959年英国得Porter用木瓜蛋白酶水解法获得了具有抗体活性的片段与可结晶得片段。1961年美国得Edelman用化学还原法证明抗体就是由四条肽链经二硫键连接组成的，其中两条链长两条链短。

1962年Porter提出了抗体分子（IgG）结构模式图。

1964年WTO专门委员会将抗体命名为Ig（immunoglobulin）。从20世纪60年代后半期到70年代前半期对Ig分子进行了氨基酸序列分析，揭示出Ig分子肽链存在有可变区、超变区与稳定区，提出了同源功能区的概念。这些研究从分子水平阐明了抗体得结构与功能之间得关系。

此外，Marrack在假设抗原就是多价与抗体至少两价的基础上，提出了“格子”（lattice）学说，合理地解释了体外抗原抗体反应作用机制及反应现象。

（三）对免疫应答复杂性得认识

1. 超敏反应  Jenner（1798）发现第二次接种牛痘苗的人，在接种的皮肤部位可出现超敏反应现象。1890年Koch在结核杆菌感染的豚鼠的研究中发现了迟发型超敏反应现象，并以他的名字命名为Koch现象。

1902年由Richet 与Portier 用海葵浸液给狗静脉注射，对速发型超敏反应现象作了详细的研究。当相隔数周第二次注射相同剂量的海葵浸液后，狗出现了急性休克死亡现象，称之为无保护作用（anaphylaxis）。Otto（1907）证实将速发型超敏反应动物的血清给正常动物注射，能转移超敏反应性。1921年Prausnitz 与Kustner 将引起速发型超敏反应的抗体称为反应素（regain）。Zinsser（1925）首先提出了速发型与迟发型超敏反应的两型概念。

Chase 与Land steiner（1942）对Koch 现象进行了深入研究，用致敏豚鼠血清给正常动物注射之后做结核菌素试验，没有出现反应，当转输淋巴细胞后，结核菌素反应出现阳性、由此证实了两型得区别，逐步形成了现代细胞免疫的概念。

1958年Medawar 证实移植排斥反应得机制与迟发型超敏反应类似。1963年Gell与Coombs 根据反应机制及临床表现提出了超敏反应得四型分型方法。

1966年石板（Lshizaka）首先从豚草超敏患者血清中分离出了IgE，从而揭示了反应素得本质。

2. 自身免疫病  Donath与Landsteiner（1904）首先从阵发性寒冷血红蛋白尿患者中发现了抗自身红细胞抗体。

Domeshek（1938）再次发现自身溶血性贫血时提出自身免疫现象可能极为普遍。自Coons（1942）建立荧光抗体检测技术后，自身抗体可引起人类疾病被逐渐认识。

3. 免疫耐受  1945年Owen发现天然免疫耐受现象：一对异卵双生小牛的体内存在有两种不同血型得红细胞，互不排斥。这就是一个十分重要得发现，向人们提出了在胚胎期接受异体抗原为什么不发生免疫应答而产生免疫耐受这样一个在免疫学上十分重大得问题。

针对这一现象，澳大利亚学者Burnet与Finner（1949）从生物学角度推测，自身识别并不就是遗传决定的，而就是在动物体胚胎阶段由免疫系统学会的。在免疫系统成熟之前接受外来抗原刺激将会导致成年机体出现免疫耐受。

根据这一假说，英国学者Medawar及其同事（1953）将同种异型脾细胞注入小鼠胚胎，待其出生长大之后接受供体品系小鼠得移植皮肤，不发生排斥，从而证实了Burnet的推测。自此，免疫学得研究方向开始发生根本转变，人们开始注意研究免疫生物学问题了，标志着免疫学的发展开始走向成熟阶段。

（四）免疫学理论的成熟

1. 体液与细胞免疫学派的统一  俄国的动物学家Metchnikoff（1884）在发现与研究白细胞吞噬现象得基础上，提出了以吞噬细胞为中心得细胞免疫学说。

埃黎耶·埃黎赫·梅契尼科夫（Илья Ильич Мечников，1845年5月16日-1916年7月16日）生于俄国哈尔科夫省（今属乌克兰），犹太人俄国动物学家、免疫学家、病理学家发现吞噬细胞，建立细胞免疫学说与P.埃尔利希共获1908年诺贝尔生理学奖

19世纪80年代抗体、补体与抗毒素得发现，以德国学者Ehrlich为代表提出了体液免疫学说。

保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich，1854年3月14日－1915年8月20日）德国科学家1908年的诺贝尔生理学或医学奖预测了自体免疫的存在

1903年Wright 和 Douglas发现补体能促进白细胞得吞噬作用。Neufeld与Rimpau（1904，1905）证明抗体也能增强白细胞得吞噬作用。Ｌurie（1942）证明来自免疫动物的巨噬细胞，在无抗体存在得情况下，吞噬与杀灭结核杆菌的能力高于正常巨噬细胞。

2. 抗体产生理论的成熟  Ehrlich首先（1898，1900）提出了抗体产生的侧链（side-chain）学说。他也就是受体学说的首创者。

1930年生物化学家Haurowiz等提出了模板学说或指令学说，认为细胞以抗原为模板产生相应抗体。1955年丹麦科学家Jerne提出了自然选择（natural selscition）学说。认为动物体有预先存在着少量具有各种特异性得抗体，抗原进入机体选择相应得抗体结合，形成复合物，再转移到抗体形成细胞上刺激产生特异性抗体。

Burnet于1957年系统提出了克隆选择（clonal selection）学说。其主要要点就是：①体内存在有识别各种抗原得小淋巴细胞，每个细胞表面得抗原受体只具单一特异性。抗原受体（抗体）得多样性由某些随机遗传过程产生得。②抗原进入机体选择结合具有相应受体得细胞，使之活化、克隆扩增与分化或成熟，产生抗体。③应答期间发生抗体基因体突变，高亲与力体突变细胞经抗原选择使抗体亲合力逐渐成熟、④抗体形成得记忆应答就是由于再次进入机体得相同抗原，与更多数量带有相应抗原受体得细胞相互作用得结果。⑤不成熟动物得淋巴细胞接触自身抗原，相应细胞被清除，形成免疫耐受。⑥自身免疫反应细胞清除得某些失败，可导致“禁忌细胞系”（forbidden clones受抑得自身反应得细胞系被称为禁忌细胞系）的产生，“禁忌细胞系”复活或突变，可与自身抗原起反应，引起自身免疫病。

Burnet的学说不仅发展了Ehrlich的侧链学说，而且修正了Jerne的自然选择学说、不仅阐明了抗体产生得生物学机制，而且对许多重要得免疫生物学现象，如抗原识别（抗原受体得多样性）、免疫应答得特异性、免疫记忆、抗体亲合力成熟、自身耐受、自身免疫等一系列问题都给与了解释。以后得事实证明这个学说就是正确得，从而奠定了现代免疫学得理论基础，推动了免疫学得全面发展。Jerne（1974）提出了免疫网络学说（immune network theory），强调免疫系统各细胞克隆之间存在着相互联系、相互制约得网络关系。

（五）免疫系统发现与研究进展

1898年Pfeiffer与Marx就认为抗体主要就是由脾脏、淋巴腺与骨髓产生的。1948年Fagraeus证明抗体就是抗原刺激后，由淋巴细胞转化成浆细胞产生的。从Burnet提出克隆选择学说到上一世纪70年代，就是免疫系统发现与研究，免疫学系统形成，最终成为独立学科的极重要的发展阶段。

1. 中枢免疫器官及其功能得发现与研究  1956年Gliek发现切除雏鸡的腔上囊，导致初次与再次抗体应答严重受损，而细胞免疫应答不受影响，提出腔上囊就是抗体产生细胞的中心，并将这类淋巴细胞称为B（bursa的第一个字母）细胞。

1961年Miller 等发现小鼠新生期切除胸腺，不引起细胞免疫应答，而且抗体得产生亦严重受损，他们把这类淋巴细胞称为T（thymus的第一个字母）细胞。发现切除雏鸡腔上囊，不仅浆细胞严重缺少（Warner与Szenberg，1962）；而且所有外周淋巴组织缺乏生发中心（Cooper，1969）。切除新生小鼠或大鼠得胸腺，脾与淋巴结得T细胞区消失（Cleveland， 1968）。1968年Miller与Ｍitchell证实骨髓与腔上囊功能相当，产生B细胞。

2. 免疫应答机制的研究  1966年Claman 用亚致死量Ｘ线照射小鼠，再用同系小鼠得骨髓与胸腺细胞重建，然后用绵羊红细胞（SRBC）免疫，证明抗体得产生需要T、B细胞得协作。1968年Mosier与Coppleson 体外细胞培养实验发现，对SRBC抗体得产生不仅需要脾脏中T、B细胞，还需要巨噬细胞得参与。因巨噬细胞对Ｘ线照射相对不敏感，体内实验不能消除其作用，故Claman的实验中存在有巨噬细胞。1970年Mitchson 发现小鼠对半抗原-蛋白载体应答得脾细胞中，一类淋巴细胞识别半抗原决定簇，另一类淋巴细胞识别载体决定簇，两类细胞必须协同作用才能产生抗体。同年，Miller证实Ｔ细胞识别载体决定簇，虽不产生抗体，但能协助B细胞产生抗体。1974年Zinkernagel 与Doherty 证实小鼠效应Tc细胞杀伤病毒感染得靶细胞，不仅需要特异性识别抗原，而且同时需要识别MHC I类分子，当靶细胞上的MHC I类分子与自身一致或部分相同时才能杀伤靶细胞。随后证实Th细胞与B细胞（Katzd等，1975）、巨噬细胞（Farr等，1977）间得相互作用也受MHC限制，但均受MHCⅡ类分子得限制。这些发现基本阐明了T细胞与B细胞、巨噬细胞在免疫应答中得相互作用机制及它们得相关作用。

3. 标记技术得发展  免疫荧光技术（Coons等，1941、1942）；放射免疫技术（Yalow与Berson， 1959）；酶免疫技术（Avrameas与Uril，Ｎakane与Pierce，1966）；金免疫技术（Faulku与Taylor，1971）。这些免疫标记技术具有高度得特异性与敏感性，可作定性、定量与定位测定，已被广泛用于临床疾病得诊断与检测以及免疫学研究。1971年第一次国际免疫学会议一致同意将免疫学与微生物学分开，独立成为一门学科。