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融合现代病理药理理论,构建中医辨病论治体系(2)

已有 1207 次阅读 2023-8-4 13:40 |个人分类:思考中医|系统分类:科研笔记

二、以中药药理学为线索,构建方药辨病论治体系

作为经验医学,方药的应用是疾病干预的重要手段。依据何种理论遣方用药,则事关疗效提高的肯綮,医学发展的大计。

现代中药药理学研究的开创者是陈克恢,始于1920年代,至今刚好有100年的历史。在此前后,药理学的发展大致可分为两个阶段,现代药理学是从药物学(即本草学)的基础上发展起来的。

第一个阶段:从公元前一世纪的《神农本草经》、明朝《本草纲目》到陈克恢开创中药药理学之前,人们通过口偿身受、实际体验的方法,用朴素的唯物论解释药物的作用(以四气五味讲作用性质,以归经学说讲作用部位),并对药物进行筛选和评定,对药物的生态、形态、性味、功能和应用进行记载,实际上包含在药物学(即本草学)的范围之内。

第二个阶段:药理学真正成为一门现代科学是从十九世纪开始的,在德国建立了第一个药理实验室,写出了第一本药理教科书,也出现了世界上第一位药理学教授。化学的发展使人们能从植物药中提取有效成分和合成新药,扩大了药物的范围;生物化学的发展为药理学的发展提供了可靠的科学方法,使人们能够观察药物对生理功能的影响,药物在体内的代谢过程,出现了受体学说、激素、维生素的药理学等,从而打破了药物作用的神秘观点;随着生物化学和分子生物学的发展,使药理学从整体、器官、细胞和亚细胞水平进入到分子水平,从深度上产生了生化药理学、分子药理学等;随着自然科学的相互渗透,出现了一系列边缘学科,如临床药理学、精神药理学、免疫药理学、时辰药理学等。

中国近代的首次中药药理实验开展于北京协和医学院药理实验室,是中药药理研究的标志。1923年,陈克恢和史米特、伊博恩用粗制当归浸膏静脉注射于狗及家兔,发现当归能使血压先降低后升高,产生利尿作用,并能兴奋子宫、小肠、膀胱及动脉血管平滑肌。随后,他们用蒸馏法从麻黄中提取到的液体生物碱,静脉注射于已麻醉的狗及毁脑脊髓的猫,发现可使动物颈动脉压长时间升高,心肌收缩力增强,血管收缩,支气管舒张,离体子宫很快收缩,并对中枢神经有兴奋作用。这些作用都和肾上腺素相同,所不同的是口服有效,且作用时间长,毒性较低。他们将这些实验结果写入论文《中药麻黄有效成分麻黄碱的作用》,发表在美国的《药理学与实验治疗学杂志》上,当即引起医药界的注意。

1927-1933年,协和药理系发表了十余篇有关麻黄素及其相关化合物的药理研究论文,取得了国际领先的成绩。1934年以后,取得最突出成果的是经利彬领导的国立北平研究院生理学研究所和刘绍光领导的全国经济委员会卫生实验处药物研究室,他们先后进行了数十种中药的药理作用探讨,多为验证传统药效,具代表性的研究是防己和贝母的药理实验。他们在研究中,比较广泛地参考中医历代文献,显示出中药药理研究结合传统理论后的优越性和现实作用。

1937年抗战爆发后,有代表性的是对于常山和鸦胆子的药理研究,以及中药抗菌及驱虫药理研究。解放后,中药药理研究才迎来热潮,人们借鉴化学药物研究的基础,从200多种常用中药中发现了500多种活性单体。在此基础上广泛开展了中药有效成分、有效部位、单味药以及复方的药理学研究。到80年代大型专著《中药药理学》的编写,总结概括了每味中药的药理作用、功能及传统中药基本药性理论,使中药药理学学科正式形成。在单味药方面,对人参的研究进行的最多,发现了其对核酸与蛋白质代谢的影响;对我国特有中药喜树的研究发现了对多种恶性肿瘤有效的抗癌活性成份喜树碱CPT,对其全面研究后又发现了10-羟基喜树碱(10CPT),为高效低毒的抗癌药;青蒿素抗疟作用的成功,是中药药理学研究的一个高峰。在对复方中药的研究方面,主要进行了三个方面的工作:传统古方研究、现代经验方研究和复分配伍关系研究。例如对生脉饮的研究,揭示了其对实验性心肌缺血、抗氧化作用、对核酸、蛋白质代谢、抗突变及防衰老等方面的重大作用。

目前,中医药大学使用的《中药药理学》教材中,除了介绍一些现代药理学实验方法外,中药部分仍然参照《中药学》的分类,如解表药、清热药、泻下药、祛风湿药、芳香化湿药、利水渗湿药、温里药、理气药、消食药、止血药、活血化瘀药、化痰止咳平喘药、安神药、平肝息风药、开窍药、补虚药、收涩药、驱虫药、外用药等。但是,这种划分仍然有一些值得商榷的内容。

例如解表药,即传统的“汗法”,第一位要药是麻黄,除了发汗、平喘、利尿等笼统的临床功效外,不仅包括上述陈克恢最先研究出来和肾上腺素相同的作用(且口服有效,作用时间长,毒性较低),还有显著的强心作用和兴奋呼吸中枢、血管运动中枢的作用,对于呼吸、循环衰竭、休克等有良好效果(类似于附子、干姜等回阳救逆的功效)。而且不同的活性成分具有不同的药理作用,例如L-麻黄碱和D-伪麻黄碱(二者略有不同)的主要作用为:①支气管舒张剂和鼻腔血管收缩剂;②针对心血管系统的升压剂和抗休克剂;③中枢兴奋剂。但L-麻黄碱可通过激动膀胱平滑肌细胞上的α1 受体,来促进排尿控制,可治疗尿失禁和夜遗尿;D-伪麻黄碱通过激动鼻黏膜小静脉上的α1受体使血管收缩,降低血液体积,从而缓解鼻肿胀,降低炎症反应和黏膜分泌。利用其缓解鼻塞作用,D-伪麻黄碱常与抗组胺药组成复方药物,应对季节过敏性鼻炎和长期过敏性鼻炎;也与非甾体抗炎药组成复方药物,用于感冒治疗(D-伪麻黄碱主要用于解决感冒中的鼻塞问题)。

此外,麻黄其他成分如四甲基吡嗪能抑制哮喘大鼠的气道炎症和松弛支气管平滑肌;麻黄挥发油成分能显著延缓组胺引起的豚鼠哮喘发作,能减少氨水引起的小鼠咳嗽次数,对流感嗜血杆菌、甲型链球菌、肺炎双球菌、奈瑟双球菌、枯草杆菌、大肠杆菌、白色念珠球菌有不同程度的抑制作用,且随药物浓度增高而增强。L-α-松油醇对大肠杆菌、乙型副伤寒杆菌及金黄色葡萄球菌有一定抑菌作用。草麻黄的酸性杂多糖组分ESP-B4能减轻病毒感染引起的肺损伤和炎症反应,能逆转病毒感染引起的肠道菌群和代谢变化。

又如清热解毒药也比较模糊,其药理作用包括:①抗炎;②抗病原微生物,具有较强抗菌活性的药如黄连、黄柏、三颗针(含小檗碱)、黄芩(黄芩素)、金银花(绿原酸、异绿原酸)、秦皮(秦皮已素)、苦参、山豆根(苦参碱)、连翘(连翘酯苷)、板蓝根、青黛(色胺酮)、鱼腥草(癸酰已醛)等;③抗细菌内毒素,如金银花、蒲公英、穿心连、黄连、黄芩;④解热,可能与抑制花生四烯酸代谢、内生致热原生成、下丘脑体温调节中枢热敏神经元活动有关;⑤调节免疫功能;⑥抗肿瘤;⑦其他,一些清热药具有抑制血小板聚集、抗凝血作用,赤芍抑制血小板聚集、抗血栓、改善血液流变性,牛黄抑制血小板聚集、并有活化纤溶作用,穿心莲抑制血小板聚集作用等。

此外,理气药可分为畅中气药(以调节胃肠功能为主)、疏肝气药(以促进胆汁的分泌和排泄为主);活血化瘀药可分为通血脉药(以改善血流动力学、心脑功能为主)、散瘀滞药(以改善血液动力性、抗血栓为主)、消症积药(以抗增生、抗纤维化为主)等。

还要结合临床需要和现代药理研究,增加一些药物种类,如抗肿瘤药、麻醉止痛药、抗疟药、止痢药、降压药、止呕药、降脂药、降糖药、抗溃疡药、抗过敏药、利胆排石药、益智药、抗衰药、健骨药、调经药、安胎药、保肝药、保肾药、保心药等,使其更加细化、具体、针对性更强。

总之,中药的功效内涵应该在其发展中走向客观化,规范化,逐步使其概念界限清晰、具体。如清热药在都具有解热、抗炎、抗菌、抗病毒、镇静等作用的前提下,“清热泻火药”原本是治疗“大热、大渴、大汗出、脉洪大滑数”的,结合现代对“四大”症状的认识,应该属于感染高热;“清热泻火药”则最好相应突出为“降低体温兼抗菌、抗炎”;解毒药可突出为抗病毒兼抗炎;除湿热药可突出为广谱抗菌、抗真菌、抗病毒;凉血药可突出为镇静、抗惊厥、止血与抗凝血。这样既不与原意产生本质冲突,又可使相互之间界限更加清晰、具体。

某些中药现代药理研究结果与传统认识有较大差距,应予调整和修订。如清热泻火的传统代表药石膏,有清热泻火、除烦止渴的功效,但在其药理作用很难找到客观依据。因此,从1984年第一版《中药药理学》教材起在清热药中就没有介绍石膏。在安神药中,由于重镇安神药有较强的毒性(如朱砂)而镇静催眠作用多不确切,可以忽略,而强调安全和效果确切的养心安神药、清心安神药等。

这里看看中药药理学研究的近况,仅从2019 年中药药理学科获资助项目来看[韩岚,张纯刚,林朝展,刘学伟,韩立炜. 2019年国家自然科学基金中药药理学研究方向项目申请与资助情况分析. 中国中药杂志2020,45(1):209-213],它有两大特点:一是中药的研究从有效成分、有效部位、单味药到配伍组合物,都立足于药物的物质基础来探讨药效学,如中药复方、药对、有效部位及有效成分的配伍组合物研究34项,单味药研究33项,有效部位研究28项,有效成分单体研究80项。二是高度关注重大疾病,获资助数量排名前 10位的分别是糖尿病及其并发症(18 项)、心脏病(14项)、脑缺血性疾病(12 项)、肺癌(9 项)、乳腺癌(9 项)、炎性肠病(8项)、阿尔兹海默症与帕金森症等神经退行性疾病(7项)、抑郁症(7项)、动脉粥样硬化(6项)、类风湿性关节炎(5项)。

结合《咳嗽的诊断与治疗指南(2021)》推荐的中医药治疗方案,虽然采用七种证型进行辨证论治,但实际上也是根据现代医学分类而来,例如风寒袭肺证、风热犯肺证包括感冒后咳嗽、感染后咳嗽、急性支气管炎等;风邪伏肺证类似于过敏性咳嗽、咳嗽变异性哮喘气道高反应性咳嗽等;胃气上逆证相当于胃食管反流性咳嗽;湿热郁肺证相当于肺部感染后咳嗽;肺脾阳虚证包括老年慢性支气管炎、肺气肿、肺心病所致的咳嗽等;肺阴亏虚证包括支气管高反应性、肺结核所致的咳嗽等。当然,这与中医药对于咳嗽的精准干预还有很大的差距,还有很远的路要走。

笔者初步检索了近年来的200篇关于中医治疗咳嗽的临床文献,其中咽喉)源性咳嗽13篇,咳嗽变异性哮喘44篇,感冒后咳嗽7篇,妊娠咳嗽1篇,胃食管反流性咳嗽6篇,过敏性咳嗽12篇,感冒后咳嗽7篇,感染后咳嗽23篇,血管紧张素转化酶抑制剂致咳嗽1篇,急性支气管炎2篇,肺癌相关性咳嗽4篇,支原体肺炎1篇,上气道咳嗽综合征3篇,鼻原性咳嗽1篇,高敏综合征1篇(其中的病因学诊断有相互包容的情况),其余属于没有明确诊断或按照中医证候学诊断的咳嗽。可见,中医对于咳嗽的治疗已经基本按照现代医学的诊断进行治疗,并积累了丰富的经验。但是,该指南并未给予足够的重视。

有人查阅了2015 年以前有关中药止咳药的研究文献[杨谊新张树明. 中药单体成分治疗咳嗽研究进展. 黑龙江中医药2016,45(1):71-72],报道最多的百部、紫菀、枇杷叶、桑白皮、贝母、满山红、苦杏仁、矮地茶、照山白、麦冬、桔梗、当归、罗汉果、女贞叶、甘草、泽漆、蛇床子、车前子和化橘红等。具有止咳作用的中药单体,百部有12种之多,鄂贝母、湖贝母、紫菀各为两种,其余均只含有一种;而就按化学结构分类而言,生物碱类有 16 种,三萜类有 5 种,黄酮类为 4 种,挥发油类为 3 种,皂苷类和香豆素类均为 2 种,苯基乙烯类和氰苷类仅为 1 种。在止咳强度上,新对叶百部碱、鄂贝甲素、湖北甲素苷、杜鹃酮、岩白菜素与可待因相当,其余均具有较强的止咳作用。在实验研究方面,大多数中药单体成分仅停留在药效学方面的研究,对其作用机制进行阐述的比较详细的仅有百部生物碱、麦冬皂苷 D、甘草黄酮、苦杏仁苷和 S07。这对咳嗽的中医药治疗提供了物质基础,可望进一步提高疗效。

而且,还要加强对中药毒副作用的介绍,与国际药物学安全性理念接轨。国际药学界和新药研究的要求是:“安全、有效、可控、稳定”原则。实事求是地介绍中药的毒副作用,有利于中药学的健康发展和维护中医药学的科学性,有利于中药研制与国际接轨。

再者,中药药理学也对传统“药性理论”进行了现代研究,分别从四气、五味、归经3个方面入手,采用大量的现代科学理论和方法,仍然在当今中药药性量化领域仍存在着量化等级标准不统一、赋分权重不统一、量化方法缺乏共识和权威推广等不足。甚至可以说,现代药理学实证研究与传统药性理论因为思维方式不同(后者是经验感悟、联想、臆测的产物),存在严重的“不可通约性”,即无法实现可测量、可定量[文艺,李海文,刘凤斌,侯政昆. 中药药性量化研究的方法学进展. 中华中医药杂志2017,32(3):1181-1183]。这种固步自封的做法,只能把古人的局限性进一步放大,并不能真正推动“中药”(天然药物)在疗效和不良反应研究方面的健康发展。

中药药理学还对中药配伍的“十八反”“十九畏”进行了研究,甚至包括973项目的资助[国家重点基础研究发展计划(973计划”)项目(2011CB505300):基于“十八反”的中药配伍禁忌理论基础研究,负责人:段金廒;国家重点基础研究发展计划(“973计划”)项目(2011CB505303):“藻戟遂芫俱战草”配伍关系与毒效表征的基础研究,负责人:段金廒][段金廒宿树兰范欣生钱大玮唐于平尚尔鑫郭建明刘培. 基于药物相互作用探讨中药七情合和相反/相恶/相畏配伍禁忌作用模式与机制. 世界科学技术(中医药现代化)2012,14(03):1547-1552] 探索性地提出导致中药配伍禁忌的8个可能机制:药物相互作用促进毒性物质的溶出释放而增毒;药物相互作用产生新的毒性成分而致毒;成分间相互转化致使毒性成分含量增加而增毒;药物相互作用抑制功效物质的溶出释放而降效;药物相互作用导致某功效物质的破坏或失活而减效;药物在体内相互作用产生毒性代谢产物而致毒;药物相互作用对药物体内过程产生不利影响;药物与机体相互作用对药物代谢酶系的活性及其调控产生不利影响。并探讨了不同作用模式及其可能机理与七情配伍关系的相互关联,为中药配伍禁忌本质特征的认识与科学实质的揭示提供借鉴。

三、以临床现实为基础,构建中西医理论融合的协调干预模式(未完待续)



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