摘  要  本文回顾了王伯祥教授肝病尤重瘀血的学术思想和善用活血化瘀药物的临床经验及其指导作用，总结了该团队在“肝病血瘀证”临床和实验研究的成果，阐述了该团队在此基础上构建“毒损肝络”假说的具体内容和临床应用，以及以分期辨证取代分型辨证诊疗体系的战略构想。

关键词  肝病血瘀证；毒损肝络假说；分型辨证；分期辨证

最近，中华中医药学会肝胆病专业委员会要笔者就“毒损肝络假说”^[1]做个介绍。回首往事，正是王伯祥教授对“肝病血瘀证”的重视及第一手临床资料，为大家提供了研究思路。1995年，笔者在“王伯祥教授论治乙型肝炎的经验”一文中^[2]谈到他的临床思路：慢性乙型肝炎全程均有血络瘀阻之征，仅轻重程度差别而已，活血通络可减轻肝脏瘀血状态，活跃肝脏微循环，促进肝脏胶原代谢和纤维吸收，减轻肝细胞变性和坏死，抑制炎症反应，调整机体免疫功能，解除胆汁瘀积，改善蛋白、脂肪代谢和肝组织病理等等。因而他常以活血化瘀药物为先导，鳖甲、炮穿山甲、土鳖虫、地龙、僵蚕、蜈蚣、牡蛎、三棱、莪术、丹参等药，并根据不同病情分别配合解毒、疏肝、养阴、化痰、祛湿、消滞诸法，临床多有效验。

1  研究背景

1.1  肝病血瘀证的临床与实验研究  20世纪70年代，王伯祥教授在湖北中医学院附属医院筹备成立了“脏象肝病研究室”，最初以中医肝病为研究对象，开展了大量的研究工作。80年代起，在他的领导下，医院承担了病毒性肝炎国家“六五”到“九五”攻关项目，研究室也相继发展成为“脏象肝病研究所”和“国家中医肝病中心”。在此期间，根据“慢性肝病三部曲”，他指导笔者以肝纤维化、肝硬化、肝癌前病变、肝细胞癌等病理改变，探讨“肝病血瘀证”的临床检测指标和中医药干预的实验研究，发表了系列论文（表1）。随后，以“肝络瘀阻证治研究”为题获得中国中西医结合学会2008年度科学技术三等奖、深圳市2008年度科技创新奖，成为该研究方向的一枝独秀。

表1  肝病血瘀证的临床与实验研究

什么是“肝病血瘀证”？根据全国活血化瘀研究学术会议制定的血瘀证诊断标准及《中医证候鉴别诊断学》所描述的肝病血瘀证候，笔者拟定了肝病血瘀证的主要临床表现^[3-5]：①肝区或两胁疼痛（隐痛或刺痛）；②肝脾肿大或有压痛；③毛细血管扩张、肝掌、蜘蛛痣（红丝赤缕）；④腹壁静脉曲张、食道或胃底静脉曲张；⑤经常齿衄、鼻衄；⑥皮肤粘膜瘀点、瘀斑；⑦呕血、黑便、腹水；⑧肝病面容，肌肤甲错；⑨舌质紫暗或舌上瘀点、舌下脉络迂曲；⑩脉涩或结代无脉。具有以上项目中 3项者可诊为肝病血瘀证。

在上述诊断标准基础上，系列研究（表1）提示：（1）肝脏病理改变：主要为碎屑坏死、桥形坏死、界板大破坏及纤维组织增生或假小叶形成。（2）肝功能：白蛋白减少、球蛋白特别是γ-球蛋白升高，A/G比值下降甚或倒置。（3）血液流变学：高血粘度、血沉、血沉方程K值增高，全血粘度的变化无规律。进一步分析为非阴（血）虚型血瘀表现为血粘度、红细胞压积增高，而阴（血）虚型血瘀上述指标降低。（4）器官血流量：肝血流图波型、波幅及比值明显异常。（5）外周微循环：舌尖微循环微血管扩张及血流量减少，甲皱微循环微血管畸形、血流紊乱及管绊出血；但其改变与血瘀证有时并不平行。（6）动物实验：以肝脏病理学、电镜、免疫组化、肝组织及血清中反映胶原代谢的酶和代谢产物等方面，均证实活血化瘀药及复方不仅可抑制（阻断）肝内纤维组织的增生，而且可使已形成的纤维化重吸收。提示肝病血瘀证候产生的直接原因是Dise间隙ECM成分，尤其是间质性胶原沉积增加，沿窦周呈连续分布，使肝窦毛细血管化，增加了肝脏弥散屏障，使肝细胞营养受限；同时，造成肝窦组织结构和血流改变，最终导致门脉高压。

实际上，肝病血瘀证的组织病理学改变主要表现在炎症活动度、肝纤维化、假小叶形成、异性肝细胞增生和癌结节形成等。肝病血瘀证的肝功能慢性损害表现突出，与纤维化指标、门静脉高压引起的改变密切相关，肝病血瘀证不仅存在着全身血流动力学和血液流变学异常，肝脏局部的血液循环障碍也十分明显，肝病血瘀证与病毒标志物密切相关。

因此，当时归纳肝病血瘀证的基本内涵^[3-5]为：肝病血瘀证主要是邪毒内侵、正邪交争所导致的肝内气血凝滞、络脉瘀阻所引起的一系列组织病理学、病理生理学改变，以及相应的证候表现。

1.2  肝病血瘀证客观化研究的反思  在研究过程中，笔者发现肝病血瘀证不是一种固定状态，而是一个动态的发展变化过程，在不同个体、不同病证、不同阶段，其组织病理学和病理生理学改变存在着较大的差异。例如肝脏从炎症、坏死和纤维增生过渡到假小叶形成，以乃异性肝细胞增生和癌结节形成，它经历了慢性肝炎-肝硬变-肝癌三个步骤，其病理改变存在质的差异，但从中医角度讲，都是肝络瘀阻，是肝病血瘀证的渐进过程^[3-5]。

1.2.1  病理表现的多态性  ①炎症所致的组织渗出、变性、坏死、萎缩或增生等；②血流动力学或血液流变学改变所致的缺血、出血、血栓和腹水等，如肝纤维化和肝硬化所致的肝内动静脉阻塞、狭窄扭曲变窄、毛细血管化，肝窦毛细血管化所致的肝细胞缺血、缺氧，门静脉高压所致的侧枝循环建立、静脉曲张、消化性溃疡、胃粘膜病变和脾脏充血性肿大，凝血机制障碍所致的出血和出血倾向等等；③组织无限制增生或细胞分化不良，如肝纤维化、肝癌前病变和肝癌等。

1.2.2  检测指标的非特异性  我们在众多生化指标的普筛过程中发现，虽然某些指标与肝病血瘀证有一定的相关性，但离散度大，特异性差，无法实现其诊断价值。原因包括：①肝病血瘀证的临床表现包括10个方面的内容，我们规定具有3项者可诊断，可见不同样本之间存在明显的差异性，从症状鉴别诊断学的角度看，每一种临床表现都可能存在不同的病理生理学意义，进一步的排列组合则差别更大；②关于对照组的设立，往往采用瘀血证和非瘀血证进行对照，而临床实际是二者并无明确的界限，即纯粹的肝病血瘀证是不存在的，无论处于肝脏疾病的何种阶段，它都会兼夹其他表现如气虚、气滞、阴虚、阳虚等，这是证本质研究的“通病”；③肝病血瘀证诊断来源于疾病表象，但临床表象具有异质性，要弄清楚其中的差异，必须找出临床表现与病理解剖学、病理生理学之间的内在因果关系。例如，白蛋白合成不足或门脉高压所致腹水和水肿，肝细胞坏死或胆汁淤积形成的黄疸，病理生理学机制不同。

1.2.3  内涵外延的非确定性  从上述肝病血瘀证的定义看，似乎是中西医结合概念，实际上非中非西，难以通约：①邪毒内侵、正邪交争是中医病因学、发病学理念，缺乏确定性内容以便实证；②肝内气血凝滞、络脉瘀阻，是脱离肝病发生组织学基础的思辨，并不符合客观的病理学表现；③肝病血瘀证的证候表现，并未结合机体组织病理学、病理生理学改变进行相应的实证研究，缺乏相对的规律性认识。上述可见，肝病血瘀证并非是一个定义明确、可操作、可检验的科学概念。

1.2.4  证候造模的笼统性  在湖北省自然科学基金课题“鸭乙型肝炎肝纤维化模型的研究”过程中，虽然鸭肝纤维化形成过程中表现的一系列血瘀证征象，如鸭肝肿大，质地变硬，鸭体瘦小，羽毛稀疏，食少纳减，舌下络脉迂曲，舌质紫暗等^[6-8]，但它就是鸭肝病血瘀证动物模型吗^[9]？显然是不够的：①中医病因本身比较模糊，乙型肝炎病毒与二乙基亚硝胺、四氯化碳、牛血清白蛋白等所致的肝纤维化虽然大同小异，但差异毕竟是存在的；②肝病血瘀证的归属主要根据临床表现，动物缺乏主诉，体征也不明显，无法吻合病证的实际情况；③动物模型在不同阶段存在着不同程度、不同性质的差异，不可以肝病血瘀证模糊处之；④由于方药作用机制的复杂多样性和证、治对应关系的不确定性，导致方药反证法在肝病血瘀证动物模型上的无能为力。

1.3  从肝病血瘀证研究到“毒损肝络”假说  基于以上，笔者当时提出了并不切实可行的研究设想^[3-5]：①针对病理表现的多态性，应该考虑“以病统证”的思路，使肝病血瘀证在不同疾病甚至不同分期基础上进行诊断，从而减少由于诊断依据不充分带来的误差，可能提高检测指标的特异性；②引入半定量计分方法，根据古代文献及国内外既往研究，尝试对主次症进行定量赋值，累积得分以明确血瘀轻重程度，使证的规范化向量化迈进；③在研究中，应严格病证诊断标准及纳入、排除标准，设立对照，用反映检验准确性的敏感度、特异度等评价对证的诊断价值必要时，运用联合试验，以提高诊断的敏感度及特异度。

伴随着诸如此类的矛盾心理，笔者期望通过现代肝病病理组织学、病理生理学成果，结合中医病因病机理论，在提出邪毒致“肝病血瘀证”基础上^[3-5]，以“毒损肝络”假说为中心，构筑当代的中西医结合肝病临床诊疗体系。

“毒损肝络”假说由北京中医药大学 2003级博士生孟捷提出^[10]，他在“药物性肝病与毒损肝络辨识”（《中医药学刊》2005年第2期）一文中阐述了该假说的 5个要素：①药毒侵入是直接致病因素；②病变部位在肝之络脉；③脾胃虚弱是发病的内在因素；④毒损肝络是病机关键；⑤解毒通络是重要治则。随后，姚乃礼教授发表了“慢性乙型肝炎毒损肝络病机探讨”^[11]结合古今文献论述了慢性乙型肝炎的病机特点；王亚平发表了“痰瘀‘伏毒’损伤肝络说在脂肪性肝炎临床辨治中的意义”^[12]，认为痰瘀‘伏毒”为脂肪性肝炎的主要病因，“毒损肝络”广泛存在于脂肪性肝炎的病理损害过程中，解毒化痰通络法能有效改善其病理损害，在脂肪性肝炎的防治中有较高的实用价值；于淼等发表了“2型糖尿病胰岛素抵抗从毒损肝络论治的理论初探”^[13]，在中医文献研究、临床实践，并结合现代医学研究进展的基础上提出“毒损肝络”为2型糖尿病、IR的病理基础；牛建昭教授等发表了“酒精性肝纤维化‘毒损肝络’病机假说的形成及临床意义”^[14]，结合现代医学的技术手段和研究成果，深化和发展传统中医“络病学”理论，提出了酒精性肝纤维化的“毒损肝络”病机假说。我们在以上探索下，从以下几个方面进一步延伸“毒损肝络”假说的实际范围和应用价值^[1]。