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[转载]胰岛移植的历史、现状与挑战

已有 1061 次阅读 2021-11-27 08:35 |个人分类:医学史话|系统分类:科普集锦|文章来源:转载

资料来源:季峻松,郭猛,傅志仁,殷浩. 胰岛移植的历史、现状与挑战. 外科理论与实践. 2019,24(1):88-92

目前中国的糖尿病病人数量已居世界第一。根据 2017 年的流行病学数据[1],中国成人糖尿病患病率达10.9%,约1.2亿人,而糖尿病前期的人群达到 35.7%。糖尿病病人由于胰岛β细胞大量破坏,导致胰岛素分泌严重缺乏,引起 1 型糖尿病,或由于胰岛素抵抗和β细胞分泌缺陷,引起2型糖尿病,最终均会引起糖代谢紊乱,导致血管病变、神经损伤等一系列并发症。严重者肢体坏死、失明、肾功能衰竭等,甚至危及生命[1-4]。虽然采用胰岛素强化治疗方案或使用胰岛素泵,在一定程度上有助于稳定血糖,但对于部分中、晚期糖尿病病人,特别是已发展到脆性糖尿病阶段的病人,这些干预手段效果有限,不能有效阻止并发症的发生、发展[2,5-6]。寻找新的治疗手段是当前糖尿病治疗的前沿课题。

根据2012年国际联合胰岛移植注册中心(collaborative islet transplant registry, CITR)提供的数据,1999 年至 2010 年共进行 677 例移植手术[7]。胰岛移植 3 年后,脱离胰岛素的比例由早期(1999 年至 2002 年,n=214)的 27%,分别提高到中期(2003年至 2006 年,n=255)的 37%和近期(2007 年至2010 年,n=208)的 44%。C 肽及糖化血红蛋白等指标明显改善,低血糖发生率显著降低。不良事件发生率减少。需作二次胰岛移植比例降低:48%/年(2007 年至 2010年)比 60%~65%/年(1999年至 2006年)(P<0.01)。这说明胰岛移植技术不断进步,是经过实验及临床实践证明的治疗糖尿病的有效方法。其发生、发展经历了曲折的过程。

胰岛移植的发展历程

1966 年,Kelly 等[8]第一次进行胰腺全器官移植,可有效控制糖尿病。但由于手术要求高、损伤大、费用多,病人接受度低。1969 年,Lacy 团队提出,多数 1 型糖尿病病人胰腺的外分泌功能正常,因此无需做全胰腺移植,提出用胰岛移植来代替胰腺全器官移植的新理念,并很快得到学术界的认可[9]。1972 年,Ballinger等[10]首次报道,将分离获得的正常大鼠胰岛细胞,经腹腔移植给患糖尿病的大鼠,可逆转病鼠的高血糖状态。1974 年,Sutherland 等[11]实施了世界上第 1 例人胰岛移植。此后又治疗数例 1 型糖尿病并发肾功能减退的病人。虽然均未完全脱离外源性胰岛素,肾功能也未明显改善,但术后胰岛素用量明显减少。此后胰岛移植的实验室科研和临床应用明显增多。1980年,Largiader等[12]首次报道1型糖尿病病人在接受胰岛移植后,完全脱离胰岛素。胰岛移植技术的革新发生于 1989 年。Ricordi 团队发明的半自动胰岛分离系统,克服胰岛细胞分离和纯化中的技术难题,促进胰岛移植由实验研究进入大规模临床应用[13]。

1989 年,Lake 等[14]发明的 COBE2991 细胞分离器能一次性大容量连续密度梯度离心,操作简便,可作为纯化人及动物胰岛细胞的工具,改变了单一的 Ficoll 或 Dextran 密度梯度离心的胰岛细胞纯化技术。1990 年,Scharp等[15]首先为肾脏移植后的 1 型糖尿病病人进行胰岛联合移植,来预防高血糖造成的移植肾损伤,术后 22d C 肽恢复至正常水平。由此提示,胰岛联合移植的疗效优于胰岛细胞单独移植。根据CITR 的数据表明,从 1990 年至 1995 年胰岛移植迎来了第1个高潮。这期间全世界共进行 180 例胰岛移植。但文献表明,这些病人在移植后第 1 周内,53%的胰岛有功能,移植后1 年,仅 26%的病人有效,而仅 7% 的病人可不使用外源性胰岛素。因此,绝大部分病人仍必须使用胰岛素治疗[16]。移植的胰岛细胞不能长期存活,导致移植效果不佳,是此后一段时间胰岛移植一直未能推广开展的主要原因。

直到 2000年,Shapiro 等[17]制定了胰岛移植从供体选择、最低移植当量(1个直径150μm 的胰岛为 1 个胰岛当量)到术后免疫抑制剂使用的一整套标准。采用多胰腺分离大量的胰岛细胞进行移植,并在术后使用无糖皮质激素和减少钙离子通道阻滞剂剂量的新方案(西罗莫司、低剂量他克莫司和达克珠单抗),称为“Edmonton方案”。其效果较好,引起广泛关注,在胰岛移植发展史上具有极其重要的意义。至此一直到 2008 年,胰岛移植迎来了第 2 个高潮。2004 年,由美国国立卫生研究院主导创建 CITR, 为提高临床胰岛移植安全和长期疗效而设立,是全世界最大规模的跨国多中心联合研究组织[16,18]。其高峰时约有 50 个胰岛移植中心加入。

2005 年,美国糖尿病年会公布的国际多个中心胰岛移植研究报道表明,采用 Edmonton方案进行的胰岛移植,术后 3 年内脱离外源性胰岛素者达53%[19]。2014 年,世界移植大会资料显示,目前大部分国际胰岛移植中心的胰岛移植术后 5年无需使用额外胰岛素的病人已超过 50%,部分中心达60%以上[20]。

国内胰岛移植的发展及现状虽然国内胰岛移植开展一直紧跟国际步伐,但因技术难度大、设备与分离室建设昂贵、团队培养周期长等诸多因素,发展道路充满曲折。早在 1982年,上海市第一人民医院就率先开展人胚胎胰岛组织移植[21]。此后有多家医院尝试。

2003 年,谭建明团队联合美国迈阿密大学成功完成我国第一例成人胰岛移植,治疗 1型糖尿病[22]。2005 年,谢平等[23]首先使用胶原酶灌注消化,然后利用 Ficoll分离液建立连续的密度梯度,用分层纯化的方法获得非常理想的胰岛细胞。2009年,娄晋宁团队率先应用美国 Ricordi 的人胰岛分离技术,进行胰岛移植联合肾移植,治疗 22 例糖尿病肾病病人。随后进行的 3 年功能和安全性评价随访显示疗效满意[24]。同年,谭建明等[25]使用 Liberase 酶和改良的Recordi方案分离人胰岛,成功为 7 例 1 型糖尿病病人实施 12 次胰岛移 植,取得令人满意的疗效。2011 年,刘永锋等[26]为 3 例已出现肾功能衰竭的 2 型糖尿病病人,共进行 4 次胰岛移植,临床疗效良好。针对胰岛素依赖的 2 型糖尿病病人,如有蛋白尿、肌酐升高等肾功能损伤的表现,进行胰岛移植具有显著的治疗价值。2015 年,王树森团队成功进行 5例门静脉注射胰岛移植,包括我国首例1型糖尿病7岁儿童胰岛移植[27]。2016 年,殷浩团队继完成首例上海肾脏联合胰岛移植以来,已完成近 30 例胰岛移植。术后已超过半年的病人中,4 例为 1 型糖尿 病,16 例为糖尿病肾病肾移植术后。其中12 例彻底停用胰岛素,7 例胰岛素用量减少 50%~90%,1 例效果不明显。19 例有效移植受者空腹血糖控制平稳,糖化血红蛋白从8.64%±4.3%降至 5.81%±1.2%。平均 C 肽增量为 0.96 nmol/L,短期疗效已达到欧美移植中心的水平。

胰岛移植面临的挑战及应对

胰岛移植对于糖尿病具有较好的疗效。但目前仍有较多制约因素,面临诸多挑战。特别是国内尚在起步阶段,需科研人员与临床医师睿智、创新、积极地来应对。

一、供体器官短缺

供体器官短缺是全世界移植领域的难题,同样也严重制约了胰岛移植的开展。虽然随着分离技术不断的改进,Edmonton 方案推广以来,从一个移植受者需接受 2~3 个供体的胰腺[28],到目前世界较多移植中心使用单个胰腺成功移植[29]。日本京都大学甚至报道,1 例 27岁 1 型糖尿病女性病人,接受其母亲远端胰腺来源的胰岛。术后随访 1 年显示,供、受体均能维持良好的血糖状态。这是世界首例活体供胰的报道[30-31]。但胰腺供体短缺的形势仍很严峻。由于胰腺含有大量的外分泌腺细胞,其对于冷缺血的耐受较差。通常>8 h冷缺血的供体就不能用于分离。同时对供体的胰岛功能要求也很高。供体 C 肽、糖化血红蛋白必须正常。OPTN/SRTR数据显示,美国每年大约有8000 例器官捐献病人,但仅有<30%的胰腺器官用于移植[32-33]。国内情况更差,根据笔者所知,目前华东地区仅有<30%的供体胰腺达到移植要求。其他地区的捐献供体,因无法满足冷缺血时间要求,不能使用。

因此,在稳步推进脑死亡捐献、保证供体来源的同时,增加分离实验室筹建,建立胰腺和胰岛细胞冻存体系,提高胰腺器官利用率,显得非常重要。

目前干细胞移植取得较瞩目的进步。用于糖尿病治疗的干细胞主要有胚胎干细胞 [34-35]和间充质干细胞[36-37]。胚胎干细胞是一种全能干细胞,有无限增殖的潜力,在一定条件下可分化为胰岛β细胞或胰岛素生成细胞[38-40]。但胰岛在体内真正发挥功能,需具备完整的解剖结构。目前胚胎干细胞来源的胰岛细胞距离临床应用,还有多种技术障碍和伦理障碍需克服。间充质干细胞是成体干细胞,具有强大的自我更新和多向分化的能力[41]。通过潜在的免疫调节与抗炎作用[42],在外周组织中改善胰岛素抵抗[43],促进胰岛β细胞再生并保护β细胞的功能[44]。有研究认为,胰岛细胞与间充质干细胞一起移植,增加胰岛移植存活效率。具体机制主要是促进胰岛细胞的血管再生,同时减轻胰岛细胞在移植早期的固有免疫损伤[45-46]。此外,异种胰岛细胞移植的研究也在进行中。

1994年,Groth 等[47]首次将分离到的猪胰岛移植到人体。进行异种移植临床试验后,很多机构开展了相关研究。Wang等[48]在国内率先开展异种胰岛细胞移植,且取得一定效果。上述多项技术的开展,将有助于改善器官紧缺的问题。

二、胰腺获取、运输及胰岛细胞分离纯化尚无标准流程

尽管随着胰岛细胞分离技术的不断改进,获取的胰岛细胞数量和质量逐步提升,但在国内仍未制定适合国情的统一标准流程。特别是在供受体选择、胰腺获取、保存运输等环节,基本处于空白。各个移植中心细节上各有差异,而胰岛细胞数量的丢失可能发生于上述多个环节。可借鉴美国胰腺供体评分系统[49-50],以及 CITR 制定的关于临床胰岛移植物筛选、制备、评价及质控流程[51]等标准,加快制定国内相关标准与准则。

三、胰岛细胞早期排异丢失及药物不良反应

胰岛细胞早期排异丢失及药物不良反应,仍是胰岛移植导致远期疗效差的主要原因[52-53]。移植早期,胰岛细胞的损失主要在于缺氧、炎症反应以及免疫排异反应。缺氧和炎症反应可能导致高达 60%的胰岛细胞坏死和凋亡[54-57]。针对胰岛移植后的免疫排异反应,虽然口服免疫抑制药物能在局部发挥抑制作用,但免疫制剂本身也会引起许多不良反应,可能导致胰岛细胞凋亡[58]。所以,继续优化免疫抑制方案,减少免疫系统对胰岛的攻击,降低药物对胰岛的不良反应,能提高胰岛移植的疗效。

四、经门静脉穿刺的胰岛移植

目前胰岛移植的主要手术都采用此方式[5,59-61]。但门静脉胰岛移植可能出现术后出血、血管栓塞、门静脉高压症、门静脉周围脂肪变性。特别是门静脉移植引起的经血液介导的急性炎症反应 (instant blood mediated inflammatory reaction,IBMIR),会造成移植物在移植极早期大量丢失[57]。目前,有很多方案可减轻 IBMIR,如用低分子肝素钠[62]、凝血酶抑制剂[63]、烟酰胺[64]和肝素涂抹胰岛[65]。但仍不能完全解决。门静脉注射移植后,胰岛细胞可能存在供氧不足和血管化不利等。胰岛β细胞对缺氧特别敏感,导致胰岛细胞大量凋亡及胰岛素分泌显著减少[66]。因此,肝脏仍不是胰岛移植的理想场所。胰岛细胞最好的移植位置仍需进一步探索。

胰岛移植在医治糖尿病方面的研究获得巨大的成就。临床上对于1型糖尿病及已行肾移植手术的糖尿病肾病病人,胰岛移植具有重要的临床治疗价值,也是终末期 2 型糖尿病并发其他器官损伤者现阶段的终极治疗手段[67]。微创的方式使很多病人不再依赖外源性胰岛素,因此胰腺移植具有巨大的优势。胰腺供体获取、胰岛细胞分离纯化、移植部位选择以及术后免疫抑制方案等方面的研究及创新,将推动胰岛移植技术的进步。期待国内外同道继续努力,针对目前存在的问题进行研究,造福更多病人。

参考文献(略)



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