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[转载]糖尿病治疗历史

已有 664 次阅读 2021-11-27 08:28 |个人分类:医学史话|系统分类:论文交流|文章来源:转载

张征,邹大进. 糖尿病治疗历史. 临床药物治疗杂志,2015,13(2):19-23

人类对于糖尿病的认识源远流长。早在公元前1500年的古埃及,就有描述糖尿病患者“体重快速下降和频繁小便”症状的文字记载。公元前2世纪,希腊医生 Apollonius Memphites 首次将糖尿病命名为“diabetes”(意为流动)。到了16世纪末,英国医生 Thomas Willis 根据糖尿病患者的尿液存在甜味,给疾病定义了一个新的名字“mellitus”(意为蜜),糖尿病的全名“diabetes mellitus”从此诞生,并沿用至今 [1]。

虽然疾病识别的历史十分悠久,但长久以来,人类对于糖尿病却一直束手无策,正如公元 2 世纪希腊医生 Aretaeus 所描述的那样:“糖尿病是一种非常可怕的疾病……病人的生命是短暂的、不愉快的、十分痛苦的……病人会反复出现恶心、疲劳、烦渴,过不了多久,就会死亡。[2]”Aretaeus 曾使用玫瑰油、海枣、稀粥等治疗糖尿病,18 世纪前的西方医生还尝试过杏仁、毒蛇、红珊瑚等奇怪治疗方法,由于不能从解剖和生理上认识糖尿病,这些努力都以失败告终。

1  饮食治疗

在 1921 年第 1 个糖尿病治疗药物——胰岛素诞生之前,饮食治疗是糖尿病患者唯一的有效选择。

19世纪中后期,法国医生Bouchardat 发现调整饮食可以降低尿液中的糖分。英国医生 John Rollo 进一步发现:当糖尿病患者进食面包、谷物、水果等食品时,尿糖增多,而吃肉类食品时尿糖相对减少,后来他倡导了影响深远的低碳水化合物、高脂肪、高蛋白饮食模式。当时的医生还会给糖尿病患者开具厌食药物,如锑剂。

20 世纪初,美国医生 Frederick Allen 的饥饿疗法或许是最著名的糖尿病饮食方案,他主张严格限制热量摄入,对血糖、尿糖进行密切监控,详细安排和记录三餐和运动时间。这种方法确实延缓了很多Ⅰ型糖尿病患者的生存时间,但饥饿给患者带来无尽的痛苦。

近几十年来,各种糖尿病治疗药物陆续问世,但饮食治疗依然被视为糖尿病的基础治疗。

20 世纪 50 年代后,人们逐渐认识到:虽然饮食中的碳水化合物转化为葡萄糖的速度最快,但如果过度限制主食,长期不进食或极少进食碳水化合物,会使脂肪过度提供热卡,对以葡萄糖供能为主的大脑和心肌代谢带来不利影响,同时高脂、高蛋白的过量摄入加重肝肾代谢负荷,且使心脑血管并发症的发病率升高。这些认识的更新使得高碳水化合物饮食又成为近 20 余年来医生的主流推荐。

这期间,更为精确的科学饮食概念,如食物交换份数、血糖生成指数、食物血糖负荷陆续被引入实际生活,糖尿病患者的身边开始出现称重仪、计算器等小工具,吃什么、吃多少都可以被精细计划和计算,但同时也让很多新病人对饮食管理望而生畏。

随着更多研究结果和证据的出现,目前糖尿病饮食的概念已被健康饮食观念所取代,即没有绝对的糖尿病专属饮食和营养素配比。主张糖尿病患者要根据个人当下的饮食模式、偏好及目标,在专业人员的指导下选择适合自己的个性化饮食。饮食治疗的焦点则集中于通过合理的限制热量摄入,帮助超重或肥胖患者预防或延缓糖尿病的发生,以及帮助过度肥胖的糖尿病患者改善血糖等代谢指标的控制[3]。

2  运动治疗

随着对糖尿病认识的不断深入,2 型糖尿病被发现是一种由缺少运动引发的疾病,超过 80% 的 2 型糖尿病与肥胖及身体惰性有关。20 世纪初,法国医生 Bouchardat 首次发现经常活动的糖尿病患者较相对活动少的患者病情好转更快。1935 年,美国著名糖尿病学家 Joslin 率先认识到“体力活动应当视为糖尿病的治疗工具”,并提出著名的“三驾马车”理论,形象地把饮食疗法、运动疗法和药物治疗比喻为古代战车的三匹战马,是战胜糖尿病的三大法宝。

大量研究表明,运动锻炼是预防和治疗糖尿病的主要手段之一,规律的体育运动不仅可以改善糖尿病患者的血糖控制、增加胰岛素敏感性,还有利于减轻体重、控制血脂和血压、降低大血管和微血管并发症的发生风险,尤其适用于2型糖尿病合并超重和肥胖人群[4]。

3  药物治疗

3.1  胰岛素

1921 年,加拿大外科医生 Banting 和Best 发现了胰岛素, 仅仅6个月后,胰岛素就开始用于临床,挽救和延长了无数糖尿病患者的生命,这是医学史上划时代的里程碑事件。

自此以后,胰岛素的剂型不断推陈出新,目前已有速效、短效、中效、长效和预混胰岛素等多种剂型。从来源上,早期第 1 代胰岛素主要来自猪和牛的胰腺,这些动物胰岛素存在产生胰岛素抵抗、导致过敏、产量有限等缺点。随着重组基因和 DNA 技术的发展与完善,第 2 代胰岛素——生物合成人胰岛素于 20 世纪 80年代得以普及,以其抗原性低、起效快、安全性高等特点广泛应用于临床。进入 90年代后,人们对胰岛素结构和成分的研究越来越深入,通过对肽链的修饰改变胰岛素的生物学和理化特征,进而研发出更能贴合人体需要的第 3 代胰岛素——胰岛素类似物,它们具有与人胰岛素不同的结构、理化性质和药动学特征,起效更快速或更长效、低血糖发生率更低、吸收更稳定、个体差异更少、对体重影响也更小。

在给药途径方面,1961 年,一次性注射器出现,患者从此省去了蒸煮针头和玻璃注射器以及磨针头的麻烦,注射疼痛也大大减轻;1979 年,第1个胰岛素泵出现,能够模拟生理性胰岛素分泌模式的方案,成为胰岛素强化治疗的最有力工具;1985 年,第1支胰岛素注射笔诞生,并不断更新换代以满足患者的需要;2013年,胰岛素口服制剂在欧洲获得专利批准;2014 年,吸入性胰岛素再度被 FDA批准,糖尿病患者的选择日益丰富。

3.2  经典口服药物

20 世纪中叶,化学工业的发展为化学药物治疗糖尿病提供了前提和条件,开启了糖尿病治疗的新纪元。

1942年,法国医生 Janbon 发现磺胺类抗生素 2254RP 化合物会导致低血糖发生,从此揭开了磺脲类(SU)药物的研究序幕。1956年,德国Franke 和 Fuchs 两位教授成功合成了第 1 个磺脲类药物甲苯磺丁脲,并广泛应用于临床,从而结束了2 型糖尿病只能用胰岛素治疗的时代。此后数十年间,磺脲类药物从第 1 代的甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等逐渐发展到第 2 代的格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮和格列美脲。临床应用至今,依然是治疗 2型糖尿病的主流药物[5]。非磺脲类促泌剂——格列奈类药物问世于 20 世纪 90 年代末,此类药物作用机理与磺脲类相似,降血糖作用快而短,主要用于控制餐后高血糖,低血糖的发生频率和程度较轻。

20 世纪中叶,苯乙双胍、二甲双胍等双胍类药物陆续研发上市,虽然苯乙双胍由于乳酸中毒风险于 70 年代末退出市场,但随着循证医学的兴起,英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)等大型研究通过凿凿事实,验证了二甲双胍卓越的控糖疗效和良好的药物安全性,确立了二甲双胍在糖尿病治疗中的王者地位。目前,二甲双胍已成为全球控制糖尿病的核心药物 [6]。

α-糖苷酶抑制剂于 20 世纪 80 年代上市,它通过抑制肠道对碳水化合物的吸收来控制血糖,尤其适用于空腹血糖正常而餐后血糖明显升高者,而且在降糖的同时也不会产生低血糖和体重增加。由于东方人群在饮食习惯上摄入碳水化合物较多,此类药物在亚洲的应用效果明显优于欧美人群 [7]。

在所有口服降糖药物中,噻唑烷二酮(TZD)药物的经历最为坎坷和戏剧化。TZD 药物能够结合和活化过氧化物酶增殖物激活受体γ(PPARγ),进而促进脂肪细胞分化、减轻胰岛素抵抗。但1997年第一个问世的曲格列酮很快因肝衰竭风险退市。

紧随其后的罗格列酮以独特的胰岛素增敏机制和优秀的控糖疗效,一度成为糖尿病治疗领域最耀眼的明星药物。但是,该药于 2007年被批存在增加心脏病风险,2010年被 FDA 规定严格限制使用,这一限制直到 2013年才被解除[8]。而 TZD 家族的另一重要药物吡格列酮也因怀疑增加膀胱癌发生风险广受争议,但新近越来越多的证据正在减少这种担忧。

3.3  肠促胰素类药物

1964年,Elrick 等发现口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖能刺激更多的胰岛素分泌。但直到80 年代人们才找到这一现象的原因:进食能够刺激肠道分泌肠源性激素,包括胰高血糖素样多肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP),其中,GLP-1 能够促进胰岛素的释放,发挥葡萄糖依赖性降糖作用。由于内源性 GLP-1在体内极易被二肽基肽酶 -4(DPP-4)降解,在体内半衰期仅 1~2 min,为了克服降解问题,使 GLP-1 能够应用于临床,人们想到了两种解决方案:一是对 GLP-1 进行结构修饰,使其不易被 DPP-4 快速降解;二是抑制 DPP-4 活性,延长 GLP-1 作用时间。

从 2007开始,艾塞那肽、利拉鲁肽等多种GLP-1 受体激动剂药物陆续应用于临床,同时,西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀、维格列汀、吉格列汀等 DPP-4 抑制剂也先后闪耀登场,掀起了药物降糖治疗的又一高潮。肠促胰素类药物在控制血糖、降低体重等方面疗效显著,同时低血糖发生率低。2013年结束的 SOVOR 是迄今为止规模最大的降糖药心血管安全性研究,在该研究中,DPP-4 抑制剂类药物沙格列汀在各级心血管事件均达到非劣性终点,证实此类药物具有良好的心血管安全性,临床应用前景广阔 [9]。

3.4  降糖新药物

钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂是新近获批的降糖药物,它能够阻断肾脏中葡萄糖的再吸收作用,将过多葡萄糖排泄到体外,从而达到降低血糖水平的效果,其降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗,低血糖发生率低,且具有一定的减轻体重、降低血压的效果,在其他治疗方案已失效的情况下,加用该类药物可有效地发挥治疗作用。

在美国糖尿病学会(ADA)与欧洲糖尿病研究学会(EASD)联合发布的 2015 年 2 型糖尿病管理指南中,已正式将 SGLT-2 抑制剂列为二线药物选择,与 SU,TZD 等地位相当,并认为该类药物可使 HbA1c 降低 0.5%~1.0%,不逊于大多数经典口服降糖药物。

4  手术治疗

20 世纪 50 年代,美国 Walter Pories 医生意外发现合并糖尿病的肥胖患者在接受减重手术后,糖尿病病情明显好转。此后越来越多的证据表明,减肥手术能的措施之一,并建议符合手术条件的患者及早考虑接受手术治疗。2014 年《中国 2 型糖尿病防治指南》将糖尿病患者的减重手术切点放在 BMI >28 kg•m-2,大大扩展了手术治疗糖尿病的适应证 [11]。

经过数十年的发展,减重手术已成为一种成熟、疗效良好的糖尿病治疗方法。目前普遍被接受的标准术式有 4 种:腹腔镜 Roux-en-Y 胃旁路术(LRYGB)、腹腔镜袖状胃切除术(LSG)、腹腔镜可调节胃束带术(LAGB)、胆胰分流并十二指肠转位术(BPD-DS),其他改进或新术式尚缺乏长期证据支持。其中,LRYGB 和 LSG 是目前减重手术的首选术式。LRYGB 应用广泛,除减重效果显著外,对糖代谢及其他代谢指标改善程度较高;LSG 对糖代谢及其他代谢指标改善程度较好,可作为独立手术应用,也可作为超级肥胖患者第一阶段的代谢手术。

由于减重手术治疗糖尿病起步较晚、公众普及程度低、甚至一些临床医生都不太了解,加之传统内科治疗糖尿病的观念根深蒂固、手术费用相对较高,目前减重手术的推广面临一定难度,有必要进行大力宣传,使更多患者获益。

5  干细胞治疗

重建糖尿病患者体内的功能性胰岛β细胞总量有3种途径:胰腺移植、胰岛移植及干细胞移植。

胰腺移植从 1966 年开始用于治疗糖尿病,但由于移植后发生的免疫排斥反应,往往会导致移植失败,故必须长期应用免疫抑制剂。1967 年,同种异体胰岛移植首次被用于治疗1型糖尿病患者。其后,全球范围内相继出现了多种针对 1型糖尿病的胰岛移植方案,包括著名的“埃德蒙顿方案”,接受这种治疗方案的部分 1 型糖尿病患者体内的血糖水平能维持正常达数年。然而,供体来源的短缺和需要长期应用免疫抑制剂限制了该方案在临床上的广泛推广。更为重要的是,移植后患者体内功能性胰岛细胞的存活无法长期维持。

2003 年,Voltarelli 等[12]首次采用自体骨髓造血干细胞移植(AHST)治疗1型糖尿病患者。关于干细胞移植治疗糖尿病的研究日益深入。总体而言,干细胞移植对治疗糖尿病具有潜在应用价值,有望成为治疗糖尿病的理想手段,但目前尚处在临床应用前研究阶段,技术尚未成熟。

6  糖尿病治疗理念的发展

20世纪40年代,美国的Joslin医生开创性提出:“高血糖是糖尿病血管并发症的罪魁祸首,严格控制血糖有望防止并发症的发生和发展。”这一观点在当时并不广为世人接受,引发了一场关于“血糖接近正常能/不能防止糖尿病并发症”的争论。

1977 年的英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)和1983年美国糖尿病控制与并发症研究(DCCT)是糖尿病研究历史上具有里程碑意义的重要研究,回答了关于糖尿病治疗的最核心问题,即强化降糖治疗能够降低糖尿病患者并发症的发生风险。在UKPDS 研究[13]中,强化治疗组 HbA1c低于一般治疗组0.9% 就带来心肌梗死减少16%、微血管病变减少 25%、眼底病变减少 21%、微量白蛋白尿减少 33% 的惊人效果。DCCT 研究 [14] 也证实血糖维持正常可以阻止或延缓 1 型糖尿病微血管并发症发生,使早期眼病、肾病及神经并发症的发生风险降低 76%。

但是,2008 年控制糖尿病心血管风险行动研究[15]ACCORD)发现,强化降糖治疗可增加患者死亡率,但不能显著降低心血管危险,这一结果与之前人们普遍接受的强化降糖治疗有益于控制并发症的传统观念背道而驰。此后的 2 型糖尿病患者大血管和微血管事件作用评估研究 [16](ADVANCE)和美国退伍军人糖尿病研究[17](VADT)也都未能为降糖治疗与心血管收益正名。VADT 甚至连微血管获益都没观察到,这让人们对积极降糖的价值产生怀疑。

所幸 UKPDS 结束10年后的随访报告再度证明,即使强化治疗组患者的血糖已经升高到对照组水平,但糖尿病相关的所有终点事件依然显著减少,包括心梗发生风险。为人们对降糖治疗的担忧划上了句号。目前认为,强化降糖治疗的关键在于选择合适人群,如 UKPDS 研究所纳入的病程较短、病情较轻的糖尿病患者;而对于年龄较高、病程较长、病情严重的糖尿病患者,若采用激进的强化降糖治疗会使严重低血糖的发生率明显升高、体质量增加。

这也从另一个角度说明:糖尿病强化降糖治疗干预的时间越早,效果越好。因此,控制血糖以预防糖尿病并发症的观点依然正确,但并非“在患者耐受的前提下,血糖越低越好”,血糖控制的目标从群体走向个体,糖尿病治疗走进崭新的个性化时代。

人类社会从认识糖尿病至今已历 3000余年,如果仅从胰岛素问世开始计算,人类真正有效治疗糖尿病的时间才不过 90余年,但无论在糖尿病药物治疗、还是糖尿病治疗理念等领域,都已经发生翻天覆地的巨大变革。目前,疫苗、反义寡核苷酸、肠道菌群调节等糖尿病治疗技术正从实验室走向临床,一大批新靶标药物呼之欲出。相信在不远的将来,人类必将迎来糖尿病治疗新的春天。

参考文献(略)



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