1951年，德国科学家发现，虫草的核心成分虫草素，即3'-脱氧腺苷（3'-dA）具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等多种药理活性。此后的数十年，各国学者深入开展了大量对于虫草素的研究，并已证实其在体外具有抗癌活性。2017年，中国科学院上海植物生理生态研究所的王成树研究组发表在《Cell Chemical Biology》上的一项研究为蛹虫草的抗癌活性提供了分子证据。

然而，由于虫草素（3'-dA）进入体内后，会被广泛存在于各种组织中的循环酶腺苷脱氨酶（ADA）快速水解，其半衰期在血浆中限制在1.6分钟以内，活性极低。因此，3'dA不被用作抗癌疗法。

为了提高虫草素抗癌和临床评估其作为癌症药物的应用，英国牛津大学与生物制药公司NuCana利用其新的ProTide技术，从虫草素（3'-dA）中提取了一种新型化疗药物NUC-7738。

近日，发表在《Clinical Cancer Research》上的这项研究中，牛津大学领导的研究团队NUC-7738在体外和1期临床试验中的有效性。他们发现，NUC-7738杀死癌细胞的效力比其母体化合物高出40倍，而且患者耐受性良好，在晚期实体瘤患者中表现出令人鼓舞的抗癌活性信号。

通常，当虫草素进入体内后，要通过核苷转运蛋白(hENT1) 进入癌细胞，还必须通过磷酸化酶 (ADK) 转化为活性抗癌代谢物，即 3'-dATP，然后迅速在血液中被ADA酶分解。因此，这些与转运、激活和分解相关的耐药机制导致抗癌代谢物无法顺利输送到肿瘤。

在这项研究中，研究人员描述了NUC-7738的合成。这是一种新的蛋白质，由3'-dA单磷酸（3'-dAMP）与磷酰胺部分融合而成，旨在克服这些生化特性。

NuCana公司利用新的ProTide技术设计了这种蛋白质，可以绕过这些耐药机制，并在癌细胞内部产生高水平的活性抗癌代谢物3'-dATP。

ProTide技术是一种将化疗药物导入癌细胞的新方法。它的工作原理是将小的化学基团附着在核苷类似物（如虫草素）上，一旦它到达患者的癌细胞，就会被代谢，并释放出被激活的药物。该技术已经成功应用于FDA批准的抗病毒药物Remdesivir和Sofusbuvir，用于治疗不同类型的病毒感染，如丙型肝炎、埃博拉和新冠病毒。

NUC-7738在一系列癌细胞系中的效力比3'-dA高7-40倍，并通过细胞凋亡诱导细胞死亡。

研究结果表明，通过克服关键的癌症耐药性机制，NUC-7738对一系列癌症细胞具有比虫草素更大的细胞毒性活性。

正在进行的一期试验中令人鼓舞的药代动力学数据表明，NUC-7738对腺苷脱氨酶（ADA）降解有抵抗力，能将活性3-dAMP释放到细胞中，在那里迅速转化为关键的抗癌代谢物3'-dATP，在输液开始2小时后检测到，其半衰期约为50小时。而且，NUC-7738的耐受性良好，在晚期实体瘤患者中表现出令人鼓舞的抗癌活性信号。

这些发现提供了概念证明NUC-7738克服了限制3'-DA活性的抗癌机制，并支持进一步的临床评估。

论文链接：

https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/09/08/1078-0432.CCR-21-1652