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从有效药到特效药:技术进步与技术文化的变革(1)

已有 747 次阅读 2021-9-14 18:00 |个人分类:医学史话|系统分类:科研笔记

获得世界声誉的原创性中国药物不多,有两个是代表:青蒿素和三氧化二砷。一个是治疟疾的神药,一个是治急性早幼粒细胞白血病(以下简称APL)的特效药,二者都普惠全人类,堪称中国医学送给世界的最好礼物。

青蒿素的主要发现者屠呦呦获得了生物医学最高国际奖项,马斯克奖和诺奖;也获得了国内最高奖,国家最高科学技术奖和共和国勋章,是中国医学界所获得过的荣誉的顶峰。三氧化二砷获得过2015年度“求是奖”,2016年度国家科学技术发明一等奖,2016年美国血液学会(ASH)欧尼斯特•博特勒奖,2019年度吴阶平医学奖,2020未来科学大奖生命科学奖等。

这两个药物的发现,可以理解为传统医学对现代医学的“馈赠”,也可以说是技术文化的变革,对技术进步的促进。

一、从青蒿到青蒿素

(一)葛洪离诺奖有多远

屠呦呦在诺贝尔奖获奖感言说:青蒿素的发现是中国传统医学给人类的一份礼物。的确如此,她的创造性思维来自于晋代医家葛洪的《肘后备急方》,“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之”。正是其中的“水渍”和“绞汁”让她琢磨出青蒿的有效成分可能不耐热,只能用低温萃取。因此,迈开了提取青蒿素的第一步。

于是,有人突发奇想地认为,如果葛洪在世,他才是应该获得诺贝尔奖的第一人。果真如此?

其实,葛洪的工作与诺奖差距很大,不少于孙悟空的一个跟头。屠呦呦在青蒿素研究中的3个“最先”,葛洪根本无法企及:(1)最先经过动物实验及人体试验发现青蒿乙醚提取物的高效抗疟作用(1971年10月4日);(2)最先从青蒿中提取出青蒿素结晶(1972年11月8日);(3)最先经临床试验初步证实青蒿素结晶对疟疾患者有效(1973年9-10月)。

那么,几千年来世界传统医学对疟疾这个古老的疾病难道毫无治疗实践?显然不是。

事实上,“疟”字从“疒”从“虐”,“虐”是老虎头,在甲骨卜辞中写作“1.png”。从字形上看,似老虎张着大口扑向人。这意思很明了:疟疾是似老虎一样凶猛的传染病。所以,在早期,人们直接将疟写成“虐”。对于其流行,《礼记·月令》说“民多虐疾”,《周礼》称“秋时有疟寒疾”。

先秦时,疟疾最早在中国南方地区流行,此后中国各地都有暴发。关于病因认识,云南民谣称,“五月六月烟瘴起,新客无不死;九月十月烟瘴恶,老客魂也落”。北魏郦道元《水经注》也称,泸江两岸“时有瘴气,三月、四月迳之必死”。

历代官兵南征,多因疟疾而遭遇重要挫折,从汉魏到明清、到民国,每次大规模军事行动,都有瘴气作祟。史书上的记载很多,当年蜀国丞相诸葛亮即因畏惧瘴气,而推迟南征军事计划。

因为疟疾太厉害,严重影响部队的战斗力,为防万一,古代军事征战时,军医都会给士兵配上随身带的“常用药”,其中“瘴药”是必备的。如在宋朝,夏秋疾病流行季节,常由太医局定方,配置“夏药”、“瘴药”及“腊药”。或令惠民和剂局支付,发给各军常备药物,并在疫情严重时,由太医局派遣医官治疗,如庆历六年(公元1046)六月,因湖南徭族起事,兵卒久留该地,夏秋之交常苦瘴雾之疾,令医官院命方和药,遣使以给。

瘴药,到底是什么样的药?可以认为,其中应该有历代应用过的常山、青蒿等。那么,古人怎么治疗疟疾?从历代医书所留药方来看,可以说方法相当丰富,内外都来,标本兼治。有的治疗方法在今天看起来相当滑稽,甚至很不卫生,但这就是经验医学的产物,是作为技术文化的哲学思辨所不可能克服的弊端。

例如,唐代王焘《外台秘要》“山瘴疟方一十九首”:“水煮豉研犀汁与服,兼时进生葛根汁。其大热盛者,与紫雪如两枣许大,水和饮之,并烧猪粪、人粪作黄龙汤亦善,各可服三二升。”怎么想到要用人粪入药?《本草纲目》等认为,人中黄可以“清热凉血,泻火解毒”。

同时,“又捣一大鼠,绞汁与服,大止热毒,瘴热病服此俱效。”至于老鼠的用法,方下说明:“其鼠并头皮五藏等全捣,若汁少着少许水和绞,亦不难服,常用立验也。”

还有的方子用到猴骨、驴粪,甚至人骨,如天灵盖,《外台秘要》“温疟方五首”:“疗温疟(夏季虐疾),渐渐羸瘦,欲成骨蒸,常山汤方。常山三两、车前叶一握、甘草二两(炙)、猕猴骨三两(炙)、乌梅肉二两、天灵盖一两(烧作灰末)、驴粪汁三合。右七味,切,以水六升,煮五味,取三升,去滓,下粪汁、天灵盖末,分三服,微吐不利。”

传统医学也用青蒿治疟疾,但是那种青蒿又名香蒿(最著名的是以青蒿、知母、桑叶、鳖甲、丹皮、花粉煎成的青蒿鳖甲汤),青蒿素含量很低,特别是加热到60摄氏度,其结构就被破坏。而青蒿素是从与青蒿同属的黄花蒿(又名臭蒿)提取的,史上也只是用来“治小儿风寒惊热”。青蒿素本来应该称为黄花素或黄花蒿素,后来因错就错,在药典里把黄花蒿改叫青蒿,定为青蒿的正品。

事实上,葛洪在书中搜集了43个治疗疟疾的偏方,其中有草药,也有巫术。青蒿一条是其中很不起眼的,只出现了一次,而草药“常山”出现了13次,也没有提到疗效。中医和民间仍然不停地在寻找治疗疟疾的方法,屠呦呦课题组搜集了808个可能抗疟的中药,而同时的云南小组搜集的中草药单方、验方竟多达4300余个。虽然偏方如此之多,但每次疟疾流行都死人无数,说明并无特效办法。直到1950年,全国还有疟疾病人3000万,每年病死数十万人。

(二)中国经验

解放以后,我国疟疾仍然处于蔓延状态,甚至到1970年,还发生过一次异常的流行高峰,年发病高达2411.5万例。但自1990年代起,就趋近于零;到2017年后,就真的是清零了(图1)。

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图1  1950-2017年我国疟疾发病趋势 

短短70年,消灭一个存在了至少3000年,且仍在全球肆虐的瘟疫,是怎么做到的?

第一是依靠科学,还必须有高效组织和强大社区动员、透明通报和定点精准防控。传染病的防控绝不仅仅是医疗和疾控机构的事,全社会的动员和参与至关重要。中国人民在政府的强力领导下,开展了规模浩大的群众性疟防运动。疫区全民普服乙胺嘧啶和伯氨喹进行预防,大规模发放和使用杀虫剂浸泡蚊帐,对蚊子孽生环境进行整修改造(清理池塘、河流、住宅区积水、花园、灌木丛等等)。据统计,仅在1991-1998年,就治疗了有疟史者1515万人次,流行季节预防服药3412万人次,每年在950万-1955万人口地区进行杀虫剂室内滞留喷洒或浸泡蚊帐灭蚊。没有这样强大的社会动员能力和社区参与规模,控制疟疾是不可能的。

透明通报是传染病控制关键的关键。在1985年前,我国疟疾病例是以县级为单位进行纸质报告,通过邮寄的方式上报的;1985年开始电子报告,2004年后更是采用网络直报,效率提高无数倍,真正实现了对疫情的及时、准确、完整的监控。

在这一基础上,中国创造了“1-3-7”防疟模式:“1”是指医疗机构发现疟疾病例后24h(1天)内必须进行网络直报,通过县-市-省-国家四级通报实现逐级实时响应;“3”是指疾控中心接到报告后必须在3天内进行流行病学个案调查与核实,同时开展实验室复核,确认诊断无误;“7”是指对疟疾疫点在7天内完成调查与处置。

这一经验被WHO作为样板向全世界推广,其核心实质是透明化的通报和快速反应。进入上世纪90年代后,中国本土疟疾发病大幅下降,但离消除还有很大距离,为此国家制定了“线索追踪、清点拔源”的策略。这是一种精准的防控策略,它以病例为原点,对基于透明和快速报告的每一个病例,都进行严格的线索追踪,开展包括实验室再次确认、感染虫种确定和感染来源判定的流行病学个案调查,以判断该病例是本土的还是输入的、是输血感染还是蚊媒叮咬传播的。同时,对家属和邻居、社区进行人群带虫调查,根据调查决定是否扩大调查范围,线索追踪结果把病例所在地区分为活动性、非活动性和假疫点等三种情况,再依据不同级别展开精准的“清点拔源”行动。

精准防控不是一刀切,我国根据不同疫区的不同蚊子种类,采取了因地制宜的措施。在以家栖性和偏吸人血的微小按蚊和嗜人按蚊为主要媒介的疟区,采取ITNs灭蚊为主;在兼吸人畜血的中华按蚊地区,以传染源防治为主;在外栖性大劣按蚊地区,以改变居民点周围生态环境和灭蚊为主。

(三)技术文化的变革

笔者认为,“技术文化”是高于“科学”一个阶层的概念。牛津大学的《技术史》为我们提供了人类技术300万年的历史证据,而科学与其相互依存仅仅300年,之前的技术难道没有与之为伍的技术文化吗?何况,人类与生俱来的好奇心(“是什么”与“为什么”),以及技术发展的需求,难道只有“经验”相伴?

所谓技术革命,应该是贯穿300万年的宏大叙事,本质上是技术文化的革命,也是思维方式的革命。根据技术文化的重大变革,笔者将其区分为三个时期,即神学(以巫术文化为代表)文化时期、哲学(以自然哲学与生活哲学为基础)文化时期以及科学(以现代科学为基础)文化时期;而技术在与不同文化的结合中,所表现的发展速率也截然不同。因此,科学是“技术文化”革命的产物,也是科学时代的体现。科学是技术发展过程中的必然产物,而并非仅仅满足人类与生俱来的好奇心的纯粹理性。技术是科学的重要前提,没有技术就没有科学。但科学一旦诞生,就成为技术的基础,二者水乳交融,构成了工业革命的知识基础。

回到青蒿素的锤炼过程,它得益于现代科学技术的成长。

1. 植物化学是青蒿素的基础(未完待续)



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2 杨正瓴 郑永军

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