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好久以来,一位从事食品卫生专业的教授总在我的《科学网》博客《思想散步》里留言,反复坚持一种观点:“无论哪个学科的知识要应用于中医的研究,都需要遵循中医的理论与原则。而不是企图用不同的学科知识互相解释,以此证彼。”“西医中医分属于不同的学科领域,西医的‘实证科学’来论证中医的理论,这是典型的‘郑人买履’的思维。”由于他的坚持不懈,我终于决定专门写一篇博文反驳这种观点,也就有了本文。
(一)涌向FDA的“中药”
1. FDA竞争的残酷性
2014-2017年,我在《科学网博客-思想散步》里写了几篇有关中药申报FDA临床试验的文章,包括“从近年医药研发失败案例看中药疗效竞争前景”。其中罗列了2010-2014年有关III期临床后的失败案例(表0-1~表0-4),损失可谓触目惊心。
这些案例中,绝大多数都是因为疗效不理想而致数千万、数亿美元的资金和大量人力物力打了水漂,包括国际上实力最强、水平最高的制药集团。有的是因为疗效不理想,不能鹤立鸡群;有的是安全性不能令人满意,不良反应明显。尤其是葛兰素史克的治疗冠心病的药,共观察了30000例病人,人力、物力、财力、时间,投入之大,水平之高,都是国际一流的,但竟然全军覆没,全部失败。
表0-1 2014年医药研发10大III期失败案例
药物名称 | 适应症 | 公司 | 总结 | ||
1 | Darapladib | 冠心病 | 脂蛋白相关磷脂酶A2Lp- PLA2)抑制剂 | 葛兰素史克 | 2次大型III期临床研究,观察30000例心脏疾病患者,追踪2年多 |
2 | Tecemotide(Stimuvax) | 非小细胞肺癌 | 癌症疫苗 | 默克 | 首个III期失败后再次强推项目,引发一系列严重问题 |
3 | MAGE-A3 | 黑色素瘤 | 癌症疫苗 | 葛兰素史克 | 虽然失败但为抗癌鸡尾酒疗法开辟了道路 |
4 | Cabozantinib | 前列腺癌 | Exelixis制药 | III期失败迫使大范围裁员,卷土重来决非易事 | |
5 | Serelaxin | 心力衰竭 | 重组形式的人松弛素-2 | 诺华 | 此前认为是突破性疗法,因疗效数据欠佳及安全性,被FDA和欧盟双双拒之门外 |
6 | Tabalumab | 类风湿性关节炎和狼疮 | 抗B细胞活化因子单克隆抗体 | 礼来 | 疗效未能超过现有疗法 |
7 | Bitopertin | 精神分裂症 | 甘氨酸再摄取抑制剂 | 罗氏 | 神经科学依然是最难以逾越的严峻挑战 |
8 | Dacomitinib | 非小细胞肺癌 | 泛HER抑制剂 | 辉瑞 | 仍然继续开展第3个III期研究 |
9 | Vintafolide | 乳腺癌,非小细胞肺癌 | 癌症免疫疗法 | 默沙东/ Endocyte公司 | 10亿美元合作误算,默沙东损失1.2亿美元 |
10 | Revolixys(REG1) | 术中抗凝 | 抗凝剂 | Regado | 严重心血管风险 |
表0-2 2013年医药研发10大III期失败案例
药物名称 | 适应症 | 公司 | 总结 | ||
1 | Iniparib (BSI-201; SAR240550) | 初诊、转移性(IV阶段)、鳞状非小细胞肺癌;铂耐药性卵巢癌 | 结构上与烟酰胺相关的苯甲酰胺(4-碘-3-硝基苯甲酰胺) | 赛诺菲 | 试验未能达到研究的主要终点 |
2 | Darapladib | 成人慢性冠心病 | 口服脂蛋白相关磷脂酶A2抑制剂 | GSK | 该项研究未能达到主要终点。 |
3 | Preladenant | 帕金森症 | 腺苷A 2A受体拮抗剂 | 默克 | 与安慰剂相比,并没有得到证明preladenant有效的数据 |
4 | Fostamatinib (R788) | 类风湿性关节炎 | 口服脾酪氨酸激酶抑制剂 | AstraZeneca and Rigel | 与安慰剂组相比没有显示出统计上显著的提高ACR20应答率 |
5 | Tabalumab | 类风湿性关节炎 | 抗-BAFF(B细胞活化因子)单抗 | 礼来 | 缺乏有效性 |
6 | Enzastaurin (LY317615 HCl) | 预防弥漫性大B细胞淋巴瘤病人复发 | PKC-β及AKT通路中丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂 | 礼来 | 没有达到与安慰剂相比显示出统计意义上显著提高无病生存率 |
7 | Edivoxetine | 重度抑郁症添加治疗 | 去甲肾上腺素再摄取抑制剂 | 礼来 | 没有达到明显有效的主要临床研究目标。 |
8 | Tivozanib (ASP4130) | 晚期肾细胞癌(RCC);直肠癌(CRC) | 血管内皮生长因子1,2,3受体口服酪氨酸激酶抑制剂 | Astellas Pharma | 不可能达到tivozanib与阿瓦斯汀(贝伐珠单抗)相比显示出改良FOLFOX6优势的主要临床终点 |
9 | Allovectin® | 转移性黑色素瘤 | 瘤内癌症免疫疗法 | Vical | 没有达到3期临床试验中证明与一线化疗对比显示出统计意义提高的主要临床结果 |
10 | Palifosfamide | 转移性组织肉瘤 | DNA烷化剂 | Ziopharm肿瘤公司 | 没有达到评价作为治疗转移性组织肉瘤的无进展生存期主要临床终点 |
表0-3 2012年医药研发5大III期失败案例
药物名称 | 适应症 | 公司 | 总结 | ||
1 | BMS-094 | 丙型肝炎 | 抗病毒制剂 | 百时美施贵宝 | 不良事件的原因尚未完全确定,但因为决定停止开发此药,造成的经济损失大约在17亿美元左右。 |
2 | Bapineuzumab | 阿兹海默病 | 辉瑞,强生 | 试图在错误的疾病阶段缓解病情。临床试验所招募的中轻度患者已经遭受了由于β淀粉样蛋白造成大脑损伤,这种治疗几乎没有机会修复已经形成的损伤。 | |
3 | Solanezumab | 阿兹海默病 | 礼来 | 没有达到药物的首要目标 | |
4 | Dalcetrapib | 高脂血症 | 没有达到药物的首要目标 | ||
5 | TC-5214 | 严重抑郁性障碍 | 抗抑郁剂 | 阿斯利康 | 实验数据不令人满意 |
表0-4 2010年医药研发10大III期失败案例
药物名称 | 适应症 | 公司 | 总结 | ||
1 | Dimebon | 阿尔茨海默病 | Medivation和辉瑞 | 实验数据不令人满意 | |
2 | Ocrelizumab | 类风湿性关节炎 | 罗氏 | 服用Ocrelizumab的患者有死亡病例 | |
3 | Taspoglutide | 糖尿病 | 长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1) | 罗氏和Ipsen | Taspoglutide由于严重胃肠道反应停止实验 |
4 | Semagacestat | 阿尔茨海默病 | 礼来 | 可能会加重阿尔茨海默病患者的病情而被迫终止 | |
5 | ASA404 | 肺癌 | Antisoma和诺华 | 治疗肺癌的Ⅲ期数据非常糟糕 | |
6 | NOV-002 | 肺癌 | Novelos Therapeutics | 与卡铂联合紫杉醇相比,NOV-002联合化学药物并不能提高患者的整体存活率 | |
7 | Zibotentan | 前列腺癌 | 阻断内皮素通路 | 阿斯利康 | 在Ⅲ期控制癌症扩散研究中失败 |
8 | Vicriviroc | 艾滋病 | 阻止病毒进入细胞内的趋化因子受体5(ccR5)拮抗剂 | 默沙东 | 在主要终点中没有达到效果 |
9 | Recentin | 结肠癌 | 阿斯利康 | 联合化学药物可以延缓疾病的进程,但整体存活率没有提高 | |
10 | NV1FGF | 严重肢体缺血 | 赛诺菲-安万特和Vical | 没有显示出预期的结果 |
所谓FDA,是食品药品监督管理局(Food and Drug Administration)的简称。本文的FDA特指美国食品药品监督管理局。它是国际医疗审核权威机构,由美国国会即联邦政府授权,专门从事食品与药品管理的最高执法机关;是一个由医生、律师、微生物学家、药理学家、化学家和统计学家等专业人士组成的致力于保护、促进和提高国民健康的政府卫生管制的监控机构。
FDA在美国乃至全球都有极其巨大的影响,有“美国人健康守护神”之称。全世界的药品商和食品商对其又爱又怕,它的信誉和专业水准深得诸多专家和广大民众的信赖,而其严格的检测和评估在提供良好保障的同时也引起不少药商和食品商的非议,指责其束缚了发明创新,是阻挠民众获得特效药的最大障碍,并游说国会削减FDA的权限,但这种做法并未影响FDA对其使命和职责的神圣守护与履行。时至今日,FDA已成为全球食品药品消费者心中的金刚盾牌。
2. “申报FDA临床试验:复方中药做好准备了吗?”
值得欣喜的是,在如此激烈的疗效大战中,我国中药界迎难而上,现有十多种中成药已向美国FDA申请注册,有些已完成I、II期临床试验,且有三个中药进入III期临床试验。然而另一方面,这种蜂拥而上的局面,是否表明我国“中药”已经具备了国际竞争实力,是一个值得考察甚至于深思的问题。
表0-5是早几年在美国进入Ⅱ、Ⅲ期临床的7种中药,鉴于FDA竞争激烈,最终结果如何,目前难于预测,但情况不是太好。
表0-5 向FDA递交了IND申请的中成药
药物名称 | 临床试验登记名称 | 开发者 | 适应症 | 临床研究进展 | |
1 | 复方丹参滴丸 | Dantonic Capsule /T89 | 天士力 | 心绞痛 | III期临床(失败) |
2 | 桂枝茯苓胶囊 | Kanion Capsule /KYC0395 | 江苏康缘药业 | 原发性痛经 | Ⅱ期临床完成 |
3 | 扶正化瘀片 | Fuzheng Huayu | 上海现代中医药股份公司 | 丙型肝炎肝纤维化 | Ⅱ期临床完成 |
4 | 血脂康胶囊 | Xuezhikang(XAK) | 北大维信生物科技有限公司 | 高脂质血症 | Ⅱ期临床完成 |
5 | 康莱特胶囊 | Kanglaite gelcap(KLTe) | 浙江康莱特药业有限公司 | 前列腺癌 | Ⅱ期临床(终止) |
6 | 康莱特注射液 | Kanglaite injection | 浙江康莱特药业有限公司 | 胰腺癌 | III期临床 |
7 | 连花清瘟胶囊 | Unknown | 以岭药业 | 流行性感冒 | Ⅱ期临床 |
目前,FDA已批准上市的植物药只有两个。第一个是在2006年10月30日,FDA批准了绿茶提取物Veregen,用于治疗18岁和以上免疫受损患者的外生殖器和肛周尖锐湿疣,属于外用药。直到2012年12月31日,FDA才批准第二个植物药,巴豆提取物Fulyzaq,用于治疗艾滋相关性腹泻,这也是FDA批准的第一例口服植物药。值得注意的是,这两个药物的给药途径是相对安全的外用药和口服制剂,组分也相对简单。
如此众多的中成药争相注册FDA临床试验,传递了两个信息:一是,现代医药向传统中药敞开了大门(不在乎疗效机制是否清楚),是骡子是马可以拿出来溜溜;二是,中医药走出国门是历史的必然,也是现代社会的需求。但对于FDA严苛的疗效评价规则,我们面临的最重要的考验是:传统中药(中成药)对于疗效胜出是否有足够的把握,以及内在的实力?
我们知道,药物疗效取决于有效成分的血药浓度,只有通过准确调节有效成分的剂量才能把握其血药浓度,才能进一步提高疗效,以适应残酷的竞争。为什么现代药物都是化学和生物学制剂?一个很重要的原因就是化学和生物学制剂能够方便地调控药物成分和用量。如果连药物成分都弄不清楚,何以提高调控血药浓度,何以准确地弄清作用效应以及进一步提高疗效?
笔者认为,就中药复方而言,如果能够通过临床试验确定一定的临床疗效(也必须严格设计,严谨实施临床试验,在现代药物研究中本来属于最后一步,而且是判决性试验),但在复方中药研究中,由于本末倒置的原因可能只是疗效竞争这场大戏的一个序幕,而后还有许多工作需要进一步开展。因为能够获得FDA新药批准,你必须是“鹤立鸡群”的疗效才谈得上胜出,否则为什么说它那么严苛。记得某中药通过美国二期临床试验以及在人民大会堂举行新闻发布会后不久,我到上海参加其国内进一步的临床试验方案论证会,当时有一个非常冲动的想法:如果该药临床疗效确切,还有很大的进一步提高疗效的工作可做。正如从“癌灵1号”到三氧化二砷,从青蒿复方到青蒿素,经过药学研究如果能够准确找到该药的有效成分,在此基础上通过实验进一步找到相关成分的最佳剂量,则有可能让其抗肝纤维化作用提高一个台阶。我首先问到制药公司总裁,他说已经分析出有效成分,是某某教授负责做的。我又问到某某教授,他说二期临床虽然有一定的疗效观察,但主要是观察毒副作用,确切的疗效研究是三期临床。至于二期临床公布的疗效,有一个不好解释的问题是,对照组的逆转率也不错(从理论上讲这不可能,问题可能出在评价指标的方法学上)。至于筛选有效成分的工作基本没有做,只是就可知成分探讨了一下它们配合应用的机理。
之后,我的热情大打折扣。但我仍然坚信:传统复方的拆方研究以及有效成分的量化研究,是进一步提高复方临床疗效的关键步骤,应该在临床前完成而不是临床研究之后。如果已经有确切的临床研究(鉴于我国大量没有经过严格拆方研究的复方中药直接进入大规模临床试验,包括在FDA申请注册临床试验的那些品种)结果,再进一步拆方分析则更是一条捷径。
事实上,这些年来从科技攻关到重大专项,几乎所有的大规模临床研究都来源于复方研究,而且无一不是根据中医理论,非常注重理法方药的一致性。结果怎么样呢?可以说“里外不是人”。业内人士称没有按照中医自身的特点,一味追求西医的理念;西医人士甚至一二三四五,指出你的试验哪里哪里并不规范。当然,拿不出像样数据的研究者就只能在夹缝中求生存,有时候为了发点SCI,而不惜调整一下数据,也是万般无奈之举。个人认为,在没有明确效应的临床前试验结果情况下,单靠理法方药的一致性立项开展大规模临床试验确实非常草率。也就是说,应该注重临床前功夫的累积。
所谓临床前功夫,就是说一项大规模临床试验前,要做足药学、药效学、毒理学等等方面的临床前研究。尤其是药效学方面,不是简单地做几种疗效评价的动物实验,而是千方百计地在提高疗效上花功夫,一定要找到药物的有效成分,然后进行有效浓度的调控实验。也许,我们的中医药工作者担心这还是中医药研究吗?事实上,找到了有效成分的中药已经不是“中药”,而是现代的植物或者化学药物了,如果再进一步进行合成研究就更不是老祖宗的东西了。我们当前那么强调“特色”,好像一切的宝贝都在“特色”之中,甚至说离开了“特色”就不是中医药研究,那不是自掘坟墓?因此,实验研究就成了复方疗效的机制探讨。尽管如此,这也不是“纯中医”心目中的中医药研究,他们的特色就是“经典”发微,能够读好经典就能够提高临床疗效。但这些能够登上现代医药的大雅之堂吗?
当然,从另一方面说,中医药的辉煌不在于自身完整体系的保守,而在于对人类医学和健康的贡献。
早一段,我反复研读了有关青蒿素和三氧化二砷研究过程的资料,一方面为中医药园地开放出如此绚丽的现代医药之花而欢欣鼓舞(启发于路易斯·米勒苏新专2011-9-13 9:50:28在《细胞》网站发布“青蒿素——源自中草药园的发现”),另一方面又为固步自封的所谓“中医特色”而痛心疾首(另文论述)。
屠呦呦和“523”研究团队,在历经数百次的失败以后,终于在《肘后备急方》的启发下应用乙醚提取法获得了疗效稳定的青蒿素,成就了疟疾治疗史上的辉煌;張亭栋教授远赴边远小城林甸县的一个乡卫生院,求来“癌灵1号”用最原始的拆方研究方法,剔除了具有肾毒性的轻粉和具有升高血压副作用的蟾酥,留下了砒霜这个有效药物,才有了三氧化二砷治疗白血病的精彩故事。
今天,当青蒿素治疗疟疾和三氧化二砷治疗白血病成为中医药领域乃至中国整个生命科学领域杰出的原创性成果的时候,一个颠覆性的念头我的头脑中逐渐清晰了起来,那就是:中医药研究是否只有走出辨证论治和复方加减的经验医学,才能真正迎接对未来医学做出更大贡献的新时代?
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