一、前言
今天是2月21日，截止发稿前的最新疫情报告，新冠肺炎累计确诊人数已经到75571，死亡人数达到2239，重症人数11633人，虽较前两日25%的比例有所下降，但依然占15%之巨。
按照最近公布的数据，患者平均住院时间达到12-15日，病床周转率很低，所以疫情早期患者一床难求。即便火速建成火神和雷神山医院，收治能力仍显得有限。前两天有消息说，武汉已经又新开辟了一批“方舱医院”，但一城拼尽全力容下接近6万的病人对各级部门来说都是巨大的压力。而且武汉人传人现象依然严重，重症和危重病人数量已超过1万人。虽然外地医生支援人数已经超过2万，但重症病人所需配备的医护人员更多，加上医护被感染后退岗以及轮岗等情况，照顾超过1万多的重症病人是远远不够的。
因此，除了传染病的强力隔离措施外，1、如何降低轻症患者的重症发生率，2、改善重症和危重病人的生存率，3、降低转重症患者细胞因子风暴损伤，4、降低治愈时间以提高病床周转率等关键问题已经提上议程。
二、中医黑不会沉默
虽然自疫情爆发以来，医药科研界积极筛选了不少候选药物，其中包括备受关注的瑞德西韦，以及给予了厚望的中医药，但确证这些临床方案和和药物的有效性、安全性还需要等待临床试验结果。
自从中医药被国家积极推荐介入疫情一线，很多中医粉们包括长期被边缘化的中医药界都感受到莫大的鼓舞，中国人对中医药的情结是浓厚的，这也是中医药在中国的生命力所在。
而当某些专家拿出有限病例数的临床数据，或可是尚未完整的临床试验结果，就在媒体上报告中医药90%有效率的时刻，忠粉们开始沉浸在“中医完胜瘟疫病毒”的高调幸福中。此举，本人觉得政治意义大于医学意义。
我在上周写的“这次，中医药能否扳回一局”（点击可看原文）一文中提过，“从感情上我们的确希望中医药能够真的有效抗击疫情，但作为医药工作者，我们也必须冷静面对临床试验和试验结果，用数据说话，用结果说话。”
中医黑们反复攻击中医中药无用论，反复强调“双盲随机对照试验”。也有业内人士反复高歌只有瑞德西韦进行双盲试验设计，结果才是值得信赖的循证医学证据（在新冠病毒面前，循证的崩溃）。
也由此，中医黑们反复攻击中医药从未进行过临床试验，或中医的临床试验没有遵循双盲试验原则，其结果是不可信赖的，就算是阳性结果也是中医在骗人，中药只是安慰剂。
三、正视循证医学证据
那么是这样的吗？在所有临床试验结果尚未出来之前，这次，中医药的临床试验是否让人信服？
在尝试回答这个问题的时候，我觉得必须正视几个问题。
首先，严格的大样本双盲随机对照试验结果的确是最高级别的循证医学证据。比如直接抗病毒药物的临床试验，如果期望最高循证医学证据，则双盲随机对照试验结果的确是可信程度最高的，此外严格入组条件，测量指标尽量采用客观指标，避免数据发生偏倚。此次瑞德西韦的呼声高涨也是和此有关。
第二，双盲试验不是临床试验的全部，每个临床试验设计都有其试验目的。对于一些生命攸关的疾病，在既有治疗方案的基础上如果采用“纯粹的双盲试验”，则从人道的角度很难让人接受，故而开放试验（非盲）虽然会受到主观性偏倚的影响，但在新药的临床试验设计中被普遍采用。
例如，很多抗肿瘤新药目前的试验设计大多采用开放式（非盲）设计，普遍采用与既有抗肿瘤治疗手段联用来与既有方法进行随机对照，甚至于连对照组都没有的单臂试验设计，甚至于进行非随机试验。
例如，国内著名的信达生物开发的PD-1抗肿瘤药物已经成功上市，其有效性试验大多采用“开放式、单臂、非随机化”进行。就连国外巨头辉瑞、礼来上市的许多知名新药的临床试验也没有全部采用双盲随机对照。
为啥中医黑就没有去黑他们一下呢？
从本人这两天的统计数据来看，此次，相关中成药的试验设计50%以上采用了随机对照方法，其他试验以单臂试验或非随机对照为主，尚无采用双盲试验的中成药；中医辨证疗法有超过50%的试验采取了随机对照法，其他试验以非随机对照和观察性试验为主，采用双盲随机对照的居然有2项（有兴趣的可以看文后统计表格）。
可见此次疫情的中医药临床试验结果，或许有一些将会成为较高级别循证医学证据。
第三，临床试验结果的可靠性还有赖于试验的各种指标设计。例如，病例纳入条件和排除条件的门槛设置，测量指标的设置是客观指标为主还是半客观、主观指标为主。纳入条件和排除条件门槛设得太低，病例的代表性差、排除干扰因素少，试验结果可信度低；而采用主观指标太多，则结果容易受到主观性因素的影响，试验结果可信度就低。包括试验终点的选择如果是替代终点，临床结果的可信程度也会降低。
根据本人的统计，大多数化药包括一些中成药将病毒核酸转阴率甚至病毒滴度作为主要指标。而大多数中医疗法试验则将出院率、治愈率、重症发生率等设为主要指标，也有选择14天或28天死亡率的，虽然，我们看到不少中医辨证疗法试验的次要测量指标中采用了较多的主观性指标和半客观指标，例如中医症状评述、肺炎评分量表、心理健康评分量表等（有兴趣的可以看文后统计表格）。
但，达到指南上说的治愈出院条件除了病毒转阴率之外，还包括其他症状解除。因此，我们的确不能仅仅说测量病毒转阴才是唯一的黄金指标。
新冠肺炎诊疗方案（试行第六版）截图
故而，中医黑们指责此次中医药临床试验门槛太低，是没有道理的。但是有些人在媒体上将中医药的“总体有效率”这个糊涂概念鼓吹作为中医药疗效的主要评价指标，则是自降门槛的表现。
第四，循证医学的证据是分等级的，等级越高越可靠。
按照老的循证医学证据的分类方法，循证医学证据可以分为如下五级。随机对照试验RCT是循证医学中等级非常高的一类研究设计类型。他的等级高于病例-对照研究、队列研究和非随机对照试验。
但双盲RCT过于严格的设计往往会使研究中患者的治疗过程离真实的临床实践越来越远，也会造成试验入组的困难。所以，这两天有评论说，瑞德西韦由于临床入组条件太过苛刻，临床试验或可流产。
循证医学证据分级
四、个人观点小结
作为密切关注此次疫情的医药工作者，应该客观而理性的看待此次疫情中的中医药临床试验结果。
首先，值得肯定和高兴的是，针对此次疫情开展的大多数中医药临床试验，从试验方法设计到测量指标的选择都已经按照较高的标准进行，但试验质量有后期评价。未来，在疫情临床一线如果能够得到试验的阳性结果，将会为中医药在未来抗击新冠病毒疫情中提供较高级别的的循证医学证据。从感情上来说，本人的确希望此役（疫）能够真正让中医药多年被边缘化的状态得以彻底改变。
但是，值得警惕的是，在临床试验没有完全结束之前，在数据分析结果没有出来之前，应该不要在媒体上过分渲染民粹主义，也不能采用自降门槛的方式来给中医药帮倒忙。如果不用数据说话，用结果说话，中医黑们的嘴就不会封上。即使试验的结果不尽如人意，即使拿到的只是低级别的证据，也应该坦然接受，实事求是。
最后的建议，从本人统计上看到的中医药临床试验里，大多数都是与西医基础治疗联用与西医治疗进行对照，头对头试验非常少。建议尤其在针对普通患者的试验设计中，希望看到更多真正的头对头试验。此外，应该在后期加入带有药物经济学评价指标的回顾性试验，尤其是针对目前治疗费用高昂的重症患者。
因此，中医药临床试验结果能否服人，关键还要看临床试验设计和试验实施质量以及最终的试验结果。
五、近期新冠肺炎的临床试验汇总和述评
本人通过用关键字“冠状病毒”查询“中国临床试验注册中心”登记的有关新冠肺炎临床试验，截止2月18日已经达到158个。到今天发稿前2月19日登记注册的临床试验已经达到189项。根据2月19日的统计在湖北境内登记注册的临床试验数量为35项（统计数据如有不完善之处，请读者见谅并指正）。
1、关于针对重症患者的临床试验
鉴于目前的支持性治疗方案，重症患者的治疗费用之高令人乍舌，虽然国家已经宣布全部由国家兜底，但是秋后算账的时候，一定是一笔不小的开销。有媒体报道说一个重症病人的费用高达20万左右，加上大量的消耗医护人力，让国家不堪重负。加之湖北省重症病人已经过万，重症死亡率一直很高。拿出对重症病人有效药物，降低死亡率，提高治愈率成为湖北疫情扭转的关键。
截止2月19日的统计，专门针对重症患者的共计28项。其中涉及中医药的共计6项，其中包括上述张院士牵头的试验；化学药9项，包含磷酸氯喹、硫辛酸、芦可替尼以及维生素C；涉及生物药和生物制品的共计6项，包括业内关注的康复患者血浆疗法、肠道菌群等；支持疗法1项，如人工肺(体外膜氧合)。此外还有一些临床分析观察的试验。 见下表
针对重症的临床试验汇总
这两天钟南山院士对磷酸氯喹的初步试验结果点评说到，“氯喹显示出一定的抗病毒作用，但是还不能算特效药”。按此推断其在重症患者的试验上能否显示出临床优势，还得等到试验结束才能知晓，如果结果阳性，这个老药低廉的治疗费用，将会为医保局省下大把银子。
针对重症患者的试验，除了前面所述的康复患者血浆疗法外，比较抢眼的还有涉及干细胞的疗法、中药注射液血必净，及上海中医药大学牵头，在黄石中医院等针对重症患者实施的“截断扭转”疗法（试验人数160人，测量指标：14天转归、肺部CT、生命体征、氧合指数、血常规、炎症指标、器官功能、凝血指标、急性生理与慢性健康APACHEII评分）。
2、相关化学药物临床试验
此次登记试验的化学药主要以抗病毒药物为主。除大家关注的瑞德西韦外，还有如下几种药物，有老药新用的抗病毒药物如巴洛沙韦酯、法匹拉韦等，还有最近筛选出来的，刚刚被科技部备书的磷酸氯喹，也有网红丁教授的甘草酸二胺+Vc。其中还有不太被媒体报道的神秘的核苷类药物“GD31”、“ASC09” “特力阿扎维林”。
除瑞德西韦外，只有磷酸氯喹片和“特力阿扎维林”进行双盲试验。GD31则进行单臂试验，网红丁教授的甘草酸二胺+Vc是开放式单臂试验，其余药物则多数是开放式随机对照试验。
其中，磷酸氯喹片.试验人数45，与安慰剂双盲对照（2：1），对重症病人的测量指标：病死率、临床症状改善时间、发热缓解时间、机械通气时间、病毒阳性率、影像学改善、并发症率等。
此外，甘草酸二铵+Vc，试验人数60，开放式单臂试验，与指南标准抗病毒治疗进行对照（1：1），对普通患者的测量指标：病毒感染症状改变、住院治愈时间、核酸检测转阴时间、重症发生率、肺部炎症改变、体温恢复时间。
上述这两项试验均为有效性观察试验，试验设计以及入组较为严格，测量指标详细，试验结果值得期待。
化学药临床试验汇总
3、单抗等生物药的临床试验
单抗中正在进行的临床试验目前只有托珠单抗（托珠单抗与常规治疗联用与常规治疗。试验人数188，对普通型和重症型病人进行随机对照（1：1），测量指标包括治愈率、病死率、呼吸机使用、住院日），此外还有重组干扰素，以及干细胞等免疫治疗手段。
4、涉及生物制品的治疗临床试验
这两天宣布血浆治疗方案临床有效引起业内关注。与此相关的临床试验也在开展。尤其是采用恢复期患者血浆的治疗重症患者备受瞩目。其中从昨天开始，武汉金银潭医院也已经开始进行相关的双盲试验。
如，中国医科院输血所的试验人数300例，对重症患者进行治疗组常规治疗+静脉输注抗体滴度高于1:80的血浆，对照组为常规治疗（1：1）,测量指标为：随机分组后的临床改善天数、入院28天内的状态评分、感染住院时间、重症支持持续时间、氧疗时间、体温异常时间、抗体水平、核酸转阴时间、影像学改变、不良反应、28天死亡率、通气时间、ECMO时间。试验测量指标不可谓不详细。
此外，昨天由武汉血液制品有限公司支持的“抗SARS-CoV-2病毒灭活血浆”，在武汉金银潭医院开展100例双盲对照试验（1：1），对照组为普通血浆。测量指标：临床症状改善、临床症状消退或明显改善时间、ICU住院天数、14天和28天全因死亡率。
这两项试验均为较大病例数的有效性观察试验，试验设计较为严格，测量指标详细，试验结果值得期待。
插个有趣的发现。一家鲜见于媒体的公司“广州瑞铂茵健康管理咨询有限公司”在疫情临床研究中非常活跃积极。自疫情发生以来，这家公司已经开展了6项临床试验。有兴趣调研的小伙伴可以继续挖掘。
广州瑞铂茵果然实力不俗：全世界最大的脐带血库广东省脐血库唯一合作机构！作为全国现有的七家脐血库之一，建于上个世纪九十年代，在广东省内21个城市有180多家医院建立脐带血采集网络，储存能力150万份。
5、中成药治疗的临床试验
从疫情开始以来，国家卫健委颁布的《诊疗指南》直到第三版才把中医药列入治疗方案中。刚刚发布的第六版推荐的口服中成药有：金花清感颗粒、连花清瘟胶囊、疏风解毒胶囊、苏合香丸、安宫牛黄丸；中药注射液有：喜炎平、血必净、热毒宁、痰热清、醒脑静、参附、生脉、参麦注射液。
中成药的临床试验共计17项，大部分与常规治疗联用与常规治疗来进行随机对照试验。进行剂量研究的中成药只有连花清瘟、双黄连。
比较可惜，目前尚无进行双盲试验的中成药。
其中最值得关注的试验，笔者认为有两项：
A、血必净注射液对重症病人与常规治疗的非随机对照试验，试验人数400例（1：1），测量指标：肺炎严重指数、28天生存情况、氧合指数、器官衰竭序贯评分、弥漫性血管内凝血评分、住 ICU和 /或住院时间、机械通气时间、胸部影像学、心肌酶、C反应蛋白、人类白细胞DR抗原等。
B、喜炎平注射液与α-干扰素的随机对照试验，试验人数238例（1：1），测量指标为生命体征（体温、血压、心率、呼吸频率）、呼吸道症状及体征、氧合指数、体液平衡、影像学变化、病原体检测、机械通气时间、ICU时间、用氧时间。
上述两项试验均为有较大临床病例数的有效性试验，试验设计较为严格，测量指标详细，试验质量和结果值得期待。
让我比较意外的是，采用真实世界研究方法的痰热清，试验人数仅为72人（有点匪夷所思，为啥试验人数那么少？）；还有试验人数为10000例的金蒿解热颗粒+藿香正气胶囊的试验设计和测量指标显得比较粗糙（估计和病例数太多，观察费用太高有关系，但是未来数据质量令人担忧）。
中成药临床试验汇总
6、中医中药辨证治疗的临床试验
由于一直缺乏有效治疗药物，国人重新对中医药控制疫情寄予厚望。从国家卫健委颁布的《诊疗指南》第四版开始就把中医中药辨证治疗的方案列入指南。根据中医辨证以及疾病的分期，而采取不同的辨证方案。除了治疗指南的方案之外，各个地方还自拟了药方。
截至目前，正在进行临床试验的中医药辨证疗法临床项目35项。从统计结果看，大部分临床试验采用中西医联用与西医常规治疗进行随机对照。
其中令人眼前一亮的是，浙江医科大学进行的有2项试验采用双盲随机对照。除了针对疑似病例的试验外，对于确诊病人的中医分期方案临床研究中，按重症和普通型病人分为两类共4组，每类病人均由中西医结合与西医治疗进行随机对照。普通型病人80人，重症病人60人。测量指标：痊愈时间、转重症率、转危重症率、死亡时间、中医证候改善、临床症状肺HRCT评分、平均住院时间、生存质量(SF36)、不良事件率。此临床结果的确值得关注，期待其结果早日公布。
在媒体一直呼声很高的中医国家队“中国中医科学院”在武汉的的临床试验，一项为小样本与抗病毒药物进行的非随机对照试验（病例数60），另一项为这两天开展的在武汉方舱医院进行的408例随机对照试验。该试验测量指标：转重/危重型率、解除隔离率、中医症状评分、体温、血常规、血生化、心理学指标。（期待试验早日结束，公布临床结果）
这两天张伯礼院士通过媒体报道了其52例病例的试验结果（中西医疗法34例与西医疗法18例进行对照，这个对照方法的确有点让人难以理解。因为统计死亡率的时候，西医组死了1个人，中西医组死了3个人，然后计算下来，说中西医结合降低死亡率22.7%，且不说有没有统计学意义，就这个分组方式令人匪夷所思）。
而，根据网站公示的临床试验，由天津中医药大学牵头的中医临床试验如下，其设计的试验人数均在100人以上（如下图）。故而推测，由于试验为非盲试验，故而试验尚未完成，张院士很可能提前从中抽取了某些数据进行了新闻报道。
本人比较关注的是张院士牵头的天津/北京中医药大学在湖北中医医院实施针对重症患者的随机对照试验，试验人数100例，试验目的“评价在西医治疗基础上加用中药能否提高治愈率和减少病死率”，测量指标：肺炎CURB-65评分、肺炎严重指数(PSI)评分、机械通气时间、住院时间、退热时间、肺功能、死亡/痊愈率、多器官功能障碍发生率、病毒转阴时间、炎症指标、不良事件。 这个实验的观察指标客观性指标较多，其试验质量和结果令人期待。
中医疗法临床试验汇总
（最后，希望疫情早日结束吧！）
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