进化医学的未来：激发生物医学和公共卫生领域的创新

进化医学（Evolutionary medicine）——即将进化论和生态学的见解应用于生物医学——具有巨大的未开发潜力，可以激发生物医学研究、临床护理和公共卫生领域的变革性创新。

Barbara Natterson-Horowitz 等著　李升伟 翻译  

导 言

进化医学（有时称为达尔文医学，Darwinian medicine）应用生态学和进化论的见解来认识、指导并最终改进生物医学研究以及公共卫生和临床护理。威廉姆斯（Williams） 和尼斯（Nesse）于 1991 年在《生物学季评》（The Quarterly Review of Biology ）杂志中开创性地回顾了疾病的脆弱性（Vulnerability），将其视为进化过程的产物，强调了历史、功能和背景观点对医学领域的重要性。虽然进化医学尚未在传统医学教育课程中占据中心位置，一个迅速扩大的、多学科的进化医学学术群体正在为越来越多的临床医生、研究人员、学生和政策制定者提供一个框架，以理解进化眼光如何影响医学教育、临床实践和公共卫生。

至关重要的是，对生命全面多样性的系统研究揭示了我们周围宝贵但未被认可的模型系统。通过关注生物有机体和环境的动态相互依存关系，进化医学从抵抗和反抵抗的角度重塑了病理学和身体的对抗机制。如果没有进化框架，这些见解——以及患者的潜在收益——将无法实现。

对药物疗法几乎不可避免的耐药性演变进行特征化发现——无论是癌症之间的抗癌药物耐药性还是病原微生物之间的抗菌素耐药性——是进化观点如何改变我们对疾病本身自然史的理解的一个例子。进化镜头对于确定防止耐药性的策略以及开发针对进化过程本身的新疗法和算法是必要的。例如，将癌症视为控制“作弊者”（cheaters, 即在维持多细胞生命的合作系统内作弊的癌细胞，对有机体形成损害）的生态和进化问题提供了可操作的新颖治疗见解和适应性疗法，旨在防止化疗耐药性的演变。另一个例子是噬菌体疗法（Phage therapy），它提供了在不产生抗生素耐药性的情况下治疗细菌感染的方法，从而为进化证明的救生治疗提供了绝佳的机会，其主要挑战包括防止噬菌体抗性。

进化医学不仅仅关注通过更好的临床护理来改善患者健康；它还可能使公共卫生的几个重要领域受益。认识到许多现代人类病态是由古代生态系统之间的不匹配引起的，其中许多人类生理机能在其中进化，而我们的现代环境已经在更广泛的进化背景下重塑了健康和疾病。生活史进化（Life-history evolution）强调对历史上重要的发展轨迹和环境的理解，以将可能产生病理学的不匹配背景化。从进化的生活史特征和环境不匹配中获得的见解对公共卫生政策具有重要意义。

我们还必须吸取进化医学的教训，为未来生活中感染新冠肺炎和其他新型人畜共患疾病做好准备。进化模型对于预测和管理病原体爆发至关重要。此外，在新冠肺炎流行期间获得的经验强调了人类行为对于成功应对流行病的医疗和公共卫生的根本重要性。例如，人类对使用新型生物医学创新的抵制——表现为对疫苗犹豫不决——破坏了针对新冠肺炎mRNA 疫苗的有效性。因此，为了正确应用新的生态和进化见解，我们必须了解人类抵抗的这些形式以及如何克服它们。关键是要认识到，自然选择的作用是最大化一生的繁殖成功而不是生存，而且人类是极其异质的——这意味着一刀切的解决方案不会解决任何实质性的问题，包括疫苗犹豫。以下前瞻性论述解释了生态和进化方法如何具有巨大的——但尚未实现的——改善人类健康和福祉的潜力。

适应即创新

进化的生理适应性提供了自然界中发现的生物多样性的一些最值得注意的例子。包含在其他动物多样而复杂的生理系统中的可能是对人类健康具有重要影响的抵抗机制（图1）。进化过程产生了许多独特的生理适应性，增强了动物在急剧变化的环境中生存和繁衍的能力。一些适应似乎是由自然选择驱动的，以保护免受常见的人类病症的困扰，包括传染病、癌症和心血管疾病。鉴于这种系统发育多样性，自然界中可能存在无数抵抗生理学（Resistance physiologies），但人类疾病的许多领域尚未跨物种进行系统研究。

图1

图1.某些动物物种具有独特的生理机能，可以带来一系列高影响度的现代人类病理学的耐受性。这些进化的生理适应性是为了应对极端挑战而出现的，识别物种和限制疾病易感性的独特生理机能可以加速生物医学创新。需要一种系统的方法来创建脆弱性（Vulnerability）和疾病耐受性（Resistance to disease）的综合系统发育图（Comprehensive phylogenetic map）。

直到最近才有可能在广泛的其他物种的生理系统中确定策略，以应对复杂的人类病理生理学。有几个因素限制了这一探索：首先，人类健康领域的科研人员和专职人员可能很少意识到自然界中存在的所谓“人类”疾病（传染性或非传染性）在系统发育上广泛存在的脆弱性或抵抗力。人类医学和兽医医学领域之间的知识交流不足导致人类健康专业人员可能缺乏对人类和非人类动物所面临的一系列健康挑战的基本了解。例如，与人类生活方式相关的病理学及其基础上的生物学，包括动脉粥样硬化和其他心血管综合征、2 型糖尿病、黑色素瘤、乳腺癌和肺癌、白内障、关节炎和许多其他疾病，在物种之间广泛共享，也将这些动物置身于危险之中。

通过改善饮食、增加运动和减少促进疾病的不良嗜好（如吸烟）来减少非传染性疾病，这为现代人类文化作为疾病的主要“原因”提供了有力证据。这种强调一直是预防医学的基石，也是改变生活方式以降低个人风险的源泉。然而，改变人类生活方式以改变对疾病的脆弱性的重要能力似乎已经掩盖了一个平行但同样强大的疾病脆弱性来源：适应性进化过程中出现的脆弱性已经塑造了每个物种的生理特征。

发现特定物种脆弱性的差异是确定可以为改善人类健康提供蓝图的自然动物模型的第一步。然而，挑战在于个体动物没有疾病可能仅反映了缺乏环境暴露。脆弱性是一种隐藏的特征，只有在疾病出现时才会显现出来，这通常是因为个人独特的遗传特征和接触史。尽管确定跨物种和物种间的相对疾病脆弱性存在挑战，但这种努力是有必要的，因为可能会有适应性增强对许多疾病的抵抗力或脆弱性，这些疾病共同造成全球疾病负担的大部分。脆弱性范围两端的发现可能会带来新的见解，并有可能加速生物医学创新。

确定抗病性背后的生物学机制可以为研究人员提供蓝图，以制定应对这些威胁的策略。然而，必须先确定这些机制，然后才能对其进行研究。因此，识别其他物种的进化适应（即自然发生的动物模型）应该引起治疗和研究高影响人类疾病的临床医生和研究人员的极大兴趣。

未来的见解需要一种系统的方法来识别这些自然产生的耐药模型（图1）。这需要对特定疾病的脆弱性进行全面的系统发育图谱绘制；有了这个，就可以使用公认的正式系统发育比较分析的力量来识别特别有弹性或脆弱的分类单元。创建这些图谱是一项集体努力，需要建立和存档来自圈养和自由生活动物的标准化尸检报告，这样一个扩展的比较数据库可以彻底改变我们识别独特特征的方式，并将这些见解转化为未来的生命挽救策略。就像最近的人类基因组数据库正在带来临床红利一样，我们预计扩大的尸检数据库可以在十年内帮助确定新的模型系统和独特的进化机制，这些机制将关注相应的生物医学研究并最终导致新的临床治疗。

针对癌症耐药性的演变

癌症生物学最重要的前沿之一是开发治疗方法和癌症预防策略，以支持我们体内正常细胞的合作，并帮助我们的细胞检测、有效应对细胞作弊。这些治疗和预防策略可以帮助支持在各个层面（包括细胞内在、邻域和系统层面）运行的“骗子检测”系统。我们可以利用来自人类社会作弊检测的见解来开发和检验与治疗癌症相关的假说。

不幸的是，许多癌细胞可以重新进化出合作性状，然后向其他癌细胞表达，从而增加体内癌细胞聚集的生存能力。癌细胞本质上是“预适应”的，以便能够相互合作，因为它们起源于多细胞性生物体细胞，具有许多信号适应性，并与其周围的细胞协调发挥作用。癌细胞通常成群转移，并且这些群体表现出短暂的合作，正如进化合作理论（Evolutionary cooperation theory）所预期的那样。除了支持身体的自然合作执行系统外，制定破坏癌细胞之间合作的治疗和预防策略也很重要，一些破坏癌细胞合作的策略包括干扰这些癌细胞聚集使用的粘附因子或信号因子。

癌症是一种体细胞进化性疾病，这意味着它的发生是因为体内细胞以牺牲身体为代价来促进自身健康利益的方式进化。但体细胞进化并不总是有害的。阐明体细胞进化如何有助于我们抵抗疾病是一个令人兴奋的新工作领域。例如，免疫系统利用体细胞进化来产生抗体变体，使我们能够更有效地应对快速进化的感染。 这是身体利用体细胞进化的力量来对抗与我们利益相冲突的进化实体的一个例子。此外，可能存在一些良性肿瘤可以通过占用生态空间来“排挤”恶性肿瘤，识别这些良性肿瘤背后的突变可以提供新的治疗策略。

使用进化知情的观点治疗癌症，也是关于在治疗之前和期间考虑治疗对癌症轨迹的进​​化结果。包括适应性疗法和灭绝疗法在内的几种方法都受到肿瘤对治疗反应的进化和生态动力学的启发。这两种方法都拒绝使用高剂量抗癌药物的想法，只要它有效，因为长时间暴露于高剂量会选择对所用药物产生耐药性的细胞。适应性疗法旨在稳定肿瘤大小并维持对药物敏感的细胞群，从而使药物可用于长期肿瘤控制。在一项临床试验中，适应性疗法已成功治疗晚期前列腺癌，并且它仍然是长期控制晚期癌症最有希望的策略之一，尽管需要在更广泛的癌症范围内进行更多的临床试验。在灭绝疗法中，最初用于减少癌细胞数量的一种药物被停止（当它仍在起作用时）并被第二种药物取代。这是基于源自灭绝生物学的原理，其中种群规模减少，随后是新的生态扰动，通常与种群灭绝有关。这种方法在临床测试和使用方面处于非常早期的阶段。

由于适应性疗法和灭绝疗法利用了对治疗期间不断变化的肿瘤状态信息做出反应的能力，因此它们是高度通用的方法，最有希望成为开发新癌症疗法的“通用”原则。人们普遍认识到，耐药性的演变构成了一个关键的临床问题，因为耐药性癌症无法再进行治疗，从而导致疾病进展, 尽管需要流行病学研究来量化这个问题的严重程度。药物毒性是影响癌症患者死亡率和生活质量的另一个问题。适应性疗法和灭绝疗法等进化信息方法可以解决这个问题，因为它们可以预测进化动力学并以允许长期癌症控制的方式塑造肿瘤的进化，并将肿瘤的种群规模显著减少到根据模型，可以用低得多的剂量从根本上治愈它。

我们易患癌症，因为我们是多细胞生物，但我们也对癌症具有高度抵抗力，因为我们作为细胞合作社会经历了数百万年的进化，可以有效地检测和应对细胞欺骗。所有多细胞生物都是在不稳定合作中运作的细胞社会，进化和生态方法可以帮助减轻这种不稳定。当我们的身体受到癌细胞的损害时，这种方法还可以帮助重新平衡进化和生态动力学，使用适应性疗法和灭绝疗法等方法来利用进化和生态学以减轻癌症的负担，在某些情况下，甚至驱使体内的癌症灭绝。

针对抗菌素耐药性的演变

抗菌药物、杀虫剂和抗癌药物杀死其靶标的有效性也是它们毁灭的原因。通过杀死对药物敏感的生命，它们创造了自然选择推动药物和杀虫剂抗性进化的条件。为了简化关于进化启发的见解如何帮助解决这个问题的讨论，我们主要关注抗菌剂（抗病毒药、抗生素、抗寄生虫药）背景下的耐药性问题。

解决抗菌素耐药性（AMR，antimicrobial resistance）问题的传统方法是寻找新的化学试剂来替代失效的试剂。这种枯燥乏味的药物发现模式的可持续性并不明显，特别是考虑到耐药机制变得越来越普遍，一些细菌已经进化出可以排出尚未发明的药物的外排泵（Efflux pumps），并且将新产品推向市场的成本可能会削弱，缩短将实验室科学转化为批准药物的过程。仅从经济角度来看，有一个压倒性的理由是将重点从开发最终将无法解决的核心问题，即进化过程本身，转移到替代产品上。

将进化见解应用于抗菌药物开发有可能激发拯救生命的转型创新。其中，成本最低的是更好地利用现有药物的创新（老药新用）。一个重要的历史例子是针对艾滋病和肺结核的进化证明治疗方案的发现。在那里，抗病毒药或抗生素的正确组合可以提高耐药性的遗传屏障，以至于所有突变体仍然对至少一种伙伴药物敏感。因此，永远不会出现对组合的阻力。这些反进化疗法（Anti-evolution regimens）继续在全球范围内带来巨大的健康收益。使用现有药物的其他方式也可能带来重要的收益。例如，在患者、医院或社区/国家层面随时间（循环）或空间（混合）使用替代药物有可能改善治疗。虽然支持这种方法的证据水平参差不齐，但将耐药性数据整合到进化模型开发中可能会在未来产生更有说服力的结果。

类似的理论－数据相互作用应该可以确定最佳解决方案，以解决目前抗菌药物管理实践中的核心难题。传统观点认为，在治疗患者时，重要的是使用药物快速消除可能变异为耐药变体的细胞。但这种传统方法可能会适得其反，因为它增加了任何能够在这种处理下存活下来的抗性突变体的进化优势。在几乎所有情况下，最佳治疗方案（剂量、持续时间、给药间隔）在最大限度地提高患者健康水平同时最大限度地减少抗菌素耐药性演变的情况下尚未根据经验确定。然而，几项临床试验表明，治疗通常会持续太久，而动物研究通常表明常规剂量方案太低或太高。随着癌症治疗中低剂量和基于进化算法的承诺（即适应性治疗，如上所述），需要新的剂量和药物调度方案来响应传染病和抗菌素耐药性基础的进化过程。事实上，在某些情况下，如果不尝试使用抗微生物化学疗法治愈患者，而是使用药物来控制症状和传播，患者可能会活得更久。进化思维提供了一个框架，可以在其中考虑痛苦的临床决策。

解决耐药性问题的一种完全不同的方法是开发针对进化过程本身的化学物质。人们很容易将这些化学物质称为“反进化药物”（Anti-evolution drugs），尽管它们不是传统意义上的药物。他们的主要目的不是杀死目标生物（尽管他们可能会这样做），而是抑制耐药性的进化。与所有适应一样，抗菌素耐药性进化的速度取决于存在的遗传变异和选择的强度；可以鉴定出可以减少遗传变异和选择强度的化合物。

基因从耐药菌向敏感菌的水平转移是抗生素耐药性快速传播的关键手段。正在开发的药物会干扰遗传转移机制，例如接合作用（conjugation ）。另一种方法是使用仅杀死那些具有特定耐药机制的细菌的药物。作为辅助疗法，它们可以保护传统抗生素免于产生耐药性，因为任何具有这种耐药机制的罕见突变体都会被选择性地立即消除。不会出现对佐剂的抗性，因为稀有突变体会在获得对佐剂的抗性之前被杀死，并且佐剂不会选择剩余细菌的抗性，因为它对它们没有伤害。

药物也可用于降低抗性选择的强度。抗生素抗性是一种方法。这些化合物使到达胃肠道的任何静脉内抗生素失活，以防止脱靶细菌产生耐药性。这可以保持抗生素在身体其他部位的有效性，同时消除有利于肠道微生物耐药性进化的选择压力，从而防止许多医院获得性感染的耐药性进化。事实上，万古霉素等抗生素在胃肠道中的失活可能会使平衡向对万古霉素敏感的细菌倾斜，从而扭转数十年的耐药性演变。实验室和临床数据均表明，抗抗生素有助于减轻抗生素耐药性，在某些情况下，甚至可以完全预防。除了现有的阴离子交换树脂、β-内酰胺酶和活性炭之外，可能还有许多抗抗生素化学物质有待发现。

使宿主衍生化合物失活的化学物质也可以提供创新的耐药性管理。抗菌素耐药性选择取决于耐药和敏感病原体在药物治疗宿主中的相对竞争优势。耐药突变体在接受药物治疗的宿主中具有优势，因为该药物减少了药物敏感祖细胞否则会施加的竞争性抑制。实验表明，在抗微生物治疗期间限制关键资源以加强药物敏感和耐药病原体之间的竞争，可以使平衡有利于药物敏感微生物，即使在耐药突变体存在的情况下也能使药物具有疗效。这提高了辅助药物的前景，这些药物可以暂时灭活或去除驱动耐药微生物和敏感微生物之间竞争的营养素——从而允许药物治疗而不会出现耐药性。类似的进化验证可以通过旨在减少病原体负担以减轻症状同时保持足够的敏感性以竞争性抑制耐药性的治疗方案来实现，类似于癌症的适应性治疗。

噬菌体疗法

2017 年，世界卫生组织 (WHO) 强调了对多种抗生素具有耐药性的革兰氏阴性细菌病原体的威胁。新的和替代的抗菌疗法的发现、设计和开发被认为是至关重要的，因为抗生素正在广泛失效。“噬菌体疗法”（Phage therapy）使用裂解性噬菌体（专门感染和杀死细菌的病毒）作为杀菌剂来对抗感染。这种方法最初是在 1900 年代初期开发的，早于亚历山大•弗莱明 (Alexander Fleming) 于1928年意外发现抗生素。直到最近，西方医学在很大程度上忽视了噬菌体疗法作为传统抗生素的可能替代品，而这种方法已经在苏联（现在的俄罗斯）、波兰和格鲁吉亚等国家使用了几十年——格鲁吉亚埃里亚娃噬菌体、微生物学和病毒学研究所（George Eliava Institute of Bacteriophages, Microbiology and Virology）则自1930 年代以来就一直在这个方面运作。

在其感染周期中，裂解性噬菌体将：附着在细菌细胞表面的受体上，并将其 DNA 或 RNA 递送至细胞质；通过在细胞质中进行病毒复制细菌转录、翻译和复制；并且在形成新的噬菌体颗粒后，通过宿主细菌的裂解（死亡）逃离细胞质。然后，当新的噬菌体颗粒感染其他易感细胞时，会重复这个过程。这些步骤突出了噬菌体疗法的一个长期为人所知的好处：利用裂解病毒作为自我放大的“药物”，靶向并杀死易感细胞可能比使用不能自我放大的抗生素更有效。尽管其他细胞内复制策略已经在噬菌体中进化，但这些专性裂解（或“有毒”）噬菌体最常被开发用于噬菌体治疗。

然而，噬菌体疗法的一个明显局限性是目标细菌中噬菌体耐药性不可避免的演变。噬菌体治疗的现代方法应该承认并利用这种确定性。进化生物学描述了如何在生物系统中广泛观察遗传权衡；有机体有时会进化出一种提高适应性的特征（生存或繁殖的相对优势），同时在另一种特征上表现不佳。这些权衡取舍在经典的小鼠噬菌体治疗研究中得到观察，这表明细菌中噬菌体抗性的进化可能会增加其他对治疗有益的细菌特性的成本，例如致病菌的毒力降低、抗生素再敏化和宿主定殖缺陷。

因此，噬菌体疗法将受益于进化医学方法；利用某种噬菌体应该选择目标细菌病原体来进化噬菌体抗性，同时伴随着特定的遗传权衡，这在生物医学上是有用的。应该期望哪些噬菌体选择这些有益的权衡？如果已知裂解噬菌体的近端结合与靶细菌中的毒力因子或抗生素抗性机制相关，那么这应该对细菌施加强烈的选择以突变或下调噬菌体结合靶标。这种方法在机会性细菌病原体的情况下应该特别有用，因为细菌可以进化出降低的毒力或抗生素抗性，并且仍然在不同的生态环境（例如土壤）中茁壮成长，而不是为升级毒力而进行的“军备竞赛”选择在专性病原体中——例如对疫苗压力的反应（例如，在鸡的马立克氏病病毒中）。因此，这种噬菌体治疗方法应该是双重有效的：当噬菌体裂解目标细菌时会取得成功，但当细菌由于毒力降低或对抗生素的敏感性增加而产生噬菌体抗性时也会取得成功。

最近的研究表明，由于涉及降低毒力的权衡，选择进化的噬菌体抗性可以导致目标细菌的致病性降低。各种肠球菌特异性噬菌体施加的选择导致粪肠球菌的肠球菌多糖抗原基因簇发生噬菌体抗性突变，其中突变体具有改变的细胞表面特性，并且在小鼠肠道定殖和传播方面存在缺陷。同样，用于细菌运动的结构（例如，菌毛和鞭毛）可以作为噬菌体的结合靶标，通过消除运动导致细菌进化出噬菌体抗性，从而降低细菌毒力。最后一个例子是噬菌体与福氏志贺氏腹泻细菌的 OmpA 膜蛋白结合的能力，它通过改变或消除这种蛋白质来选择噬菌体抗性，从而阻止病原体在人类肠道细胞之间的细胞间移动。

同样，噬菌体耐药性的进化会导致目标细菌对化学抗生素重新敏感，这将有利于扩大药物在我们日益减少的抗生素库中的用途。例如，附着在抗生素外排泵上以启动感染的噬菌体可能会选择对抗负责从细胞中主动清除药物的外排泵的表达，从而使细菌对先前外排的抗生素更加敏感。然而，一些抗噬菌体突变在体外增强了大肠杆菌的抗生素抗性（即细菌性状的以次换好，而不是权衡）。这表明细菌性状可能存在多效性相互作用，在开发用于治疗的噬菌体时，应密切研究进化权衡背后的分子机制。

在抗生素耐药性感染的应急噬菌体治疗中取得的显著成功增强了人们对噬菌体疗法可以被广泛采用的信心，等待正在进行的临床试验的支持性结果。使用噬菌体选择来“引导”目标细菌通过交换致病性来进化噬菌体抗性的进化医学方法使得能够在急诊患者治疗中更有效地选择噬菌体。使用这些方法的有利结果说明了进化考虑在塑造噬菌体治疗的合理选择方面的价值，这些治疗最大限度地减少（甚至利用）目标细菌病原体中噬菌体耐药性的不可避免进化。噬菌体疗法深受进化思想的启发，正在帮助制定能够有效对抗病原体和抗菌素耐药性的未来战略。

展望未来

我们的目标是想象一个未来，在这个未来中，进化医学会加速生物医学解决方案并为有效的公共卫生政策提供信息。当我们都面临着越来越不确定的未来时，进化医学的许多工具和镜头（包括生活史理论、权衡、共同进化、不匹配、选择约束、多层次选择和性选择）的有效应用，将对帮助应对新出现的健康挑战至关重要。进化医学已经在癌症、传染病和生殖健康等领域产生了宝贵的见解，使用的是基于耐药性出现和生活史理论的框架，但还有更大的潜力有待实现。

可以利用基于进化原理的广泛预测和模型来支持研究人员努力应对未来一个世纪预期的不利健康影响。我们概述了一些最重要的领域，在这些领域中，进化方法被用于为一系列人类健康问题制定更有效的策略。我们已经展示了进化医学的深刻整合方法如何将跨代、物种和生态系统的健康联系起来，从而揭示传统还原观所掩盖的见解。

正如遗传学家和进化生物学家杜布赞斯基（Theodosius Dobzhansky）断言的那样，“如果不从进化的角度来看待问题，生物学将没有任何意义”，而进化生物学反过来又塑造了地球上生命的方方面面。因此，未来几十年的所有生命科学创新都将在很大程度上依赖于进化医学领导者目前正在开发的方法。加强跨学科合作对于系统地利用进化医学的洞察力来理解、预防和治疗对人类、动物和地球健康的现有和新发的威胁至关重要。

资料来源：Frontiers in Science

原文链接：

Frontiers | The future of evolutionary medicine: sparking innovation in biomedicine and public health  https://www.frontiersin.org/journals/science/articles/10.3389/fsci.2023.997136

扩展阅读：

1.科学网—进化的另类故事：共生起源 - 李升伟的博文  https://blog.sciencenet.cn/blog-2636671-954373.html

2.科学网—谈谈进化医学 - 李升伟的博文  https://blog.sciencenet.cn/blog-2636671-1396273.html