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Degrasyn (WP1130)是一种选择性deubiquitinase (DUB: USP5,UCH-L1,USP9x,USP14,和 UCH37)抑制剂,对Bcr/Abl也有抑制作用,也是一种JAK2传感器(不影响20S蛋白酶体)和转录激活剂(STAT)。
除了诱导快速的Bcr/Abl下调而不影响Bcr或c-Abl,WP1130也会调节Jak2和c-Myc的稳定性,而不影响其他激酶(HER1,HER2,c-Kit,FAK,ERK1,ERK2,Akt,Btk,Src 和Src相关的激酶)或转录因子(野生型p53,STAT1,STAT3,STAT5,c-Jun,NF-κB,和Max)。不同于adaphostin 和Trisenox,WP1130在60分钟内诱导Bcr/Abl下调。与正常CD34+造血前体,真皮成纤维细胞,或内皮细胞(IC50为~5-10 μM)相比,WP1130对骨髓和淋巴肿瘤细胞凋亡的诱导更有效,IC50为~0.5-2.5 μM。慢性髓细胞性白血病(CML)细胞中,WP1130 (5 μM)特异性快速下调野生型和T315I突变型Bcr/Abl蛋白质,而不影响bcr/abl基因表达或参与蛋白酶体降解途径,并伴随细胞凋亡的诱导。与正常祖细胞相比,WP1130能够更有效的降低白血病细胞集落形成,并且能够有效抗具有T315I突变型的原代白血病细胞。[1]在MM-1多发性骨髓瘤和其他肿瘤细胞系中,WP1130诱导快速的蛋白酶体依赖性c-Myc蛋白降解,与肿瘤生长的抑制相关。[2]不同于AG490,WP1130作为一种部分选择性去泛素化酶(DUB)抑制剂,诱导快速显著的多泛素化(K48/K63连接)蛋白聚集到似核状聚集体,而不影响蛋白酶体活性。WP1130 (5 μM)直接抑制除UCH-L3外的USP9x,USP5,USP14,UCH-L1,和UCH37的DUB活性,导致抗细胞凋亡的下调和促细胞凋亡蛋白质,比如MCL-1和p53的增加。[3]
WP1130给药抑制移植到裸鼠体内的K562肿瘤,以及野生型Bcr/Abl 和T315I突变体Bcr/Abl表达的BaF/3细胞的生长。[1]与c-Myc的下调一致,WP1130对裸鼠体内已建立的A375黑色素瘤表现出有效的抑制作用。[2]WP1130比imatinib mesylate具有优势,其活性不会被各种Abl激酶突变体,包括T315I抑制。
[1] Bartholomeusz GA, et al. Blood, 2007, 109(8), 3470-3478.
[2] Bartholomeusz G, et al. Cancer Res, 2007, 67(8), 3912-3918.
[3] Kapuria V, et al. Cancer Res, 2010, 70(22), 9265-9276.
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