本文涉及:基因命运、法医鉴定 、人与人的社会关系和一些有关的社会现象
从摩尔根的连锁-互换定律说起
自2011年开始,之前很少用的“分摩尔根(CentiMorgan)”这个表征基因连锁距离的遗传学“单位”突然火了起来。
1分摩尔根(CentiMorgan)=1% 摩尔根(M )相当于透过减数分裂重组中一种出现“交叉(crossing over) ”分开的两个连锁的DNA位点(可以是两个基因,也可以是两个Marker)的几率为1%。非常滑稽的是这种减数分裂重组还有一种non-crossing over非交叉的途径,取决于重组时产生的Holliday交叉的拆分方式。当然,摩尔根时代人们并不懂这些,但是摩尔根确发现了遗传的染色体和基因在染色体上重组与彼此距离成正比的关系。后来到了潘时代,大家搞明白了两个基因之间能否在减数分裂重组过程中表现摩尔根发现的“连锁”取决于Holliday Juncture 的拆分方式,有一种拆分不产生crossing over所以透过表型看不出两个基因/位点的相互距离。尽管有如此缺憾,但这并不影响法医鉴定过程中利用SNP片段产生差异性DNA指纹谱,也不影响基于产生crossing over 的"连锁”图谱(linkage mapping)判定个体之间的遗传相似性或者说亲缘关系。而上述发现却提醒了我一个可能性,即有性繁殖产生性细胞过程中的能够影响“表型”的“重组”位点是如何选定的?
这涉及一系列重大生物学问题,包括进化过程中的“适者生存”的定向选择,不是基于环境导致的基因突变,而是自然产生性细胞过程中位于一条染色体上的两个“位点”(如单核苷多型性SNP作为Marker标定,这种SNP完全可以来自DNA聚合所产生的本底改变。与环境造成的损伤导致的突变等无关),换言之,现有的生命机制保留了一种不受环境影响的生物进化机制,即:DNA聚合酶复制的本底突变率->SNP距离->减数分裂重组之一crossing over途径->表型改变->自然选择适应->进化。
人类的基因命运
摩尔根定律表述crossing over所表现出的连锁与距离成正比,两个位点能被crossing over分开的单位距离(1cM)在人类和小鼠中平均为100万个碱基( 1cM),相当于在性细胞形成过程中“宿命”地利用Rad50-Mre11-Nbs1制造一次断裂(Double Strand breaks )...
2019年在美国科学杂志发表的一个研究报告表明,利用单细胞测序,一只杂交小鼠217个精子的数据推断出全基因组会有2649个crossing over/交叉发生,解析到916个碱基对(bp)的中位分辨率,其中386个交叉在250 bp内拆分。这种情况表明,摩尔根连锁距离并不简单受碱基数(距离远近)影响,而是受至少4种因素影响,包括:1、PRDM9锌指蛋白是否结合在用于修复DSB复制模板染色体上(减数分裂I断裂时,这可能是同源染色体,减数分裂II断裂,这可能是姐妹染色单体。本人依据逻辑推测);2、减数分裂重组热点与端粒的接近程度;3、局部GC含量;以及4、热点的Prdm9等位基因类型。研究者发现,上述四个因素中的每一个都会持续缩短同源物的接合时间,特别是DSB位点的单链DNA定位并侵入其同源物的DNA双链之前的时间。表明,上述4种因素促进了减数分裂重组的同源重组速度,而发表在Science上的一篇报道“推荐”PRDM9在人类减数分裂重组部位(热点)的定位过程中发挥着“重要”作用,PRDM9与人类染色体上的一段13mer的DNA序列结合,籍此确定减数分裂重组的部位。
非常有意思的是,这种减数分裂重组的DSB断裂是经酶催化刻意制造,Spo11与断端共价结合,保护断端处不会被核酸外切造成缺失,之后Mre11 切除Spo11并制造单链DNA与DCM1(相当于Rad51)开始建立Holliday Juncture/Holliday Junction 。是否能出现crossing over 式改变“连锁关系”,可以用cM表征连锁距离,据我们同事的研究发现,应该取决于拆分酶的结合及拆分方式。
有报道表明,酵母和小鼠基因组与减数分裂重组位点有紧密关系的染色质特征是H3组蛋白 lysine 4 的三价甲基化修饰 (H3K4me3)。在人类染色体上,基于连锁不平衡(Linkage disequilibrium,LD)类型(pattern)数据,表明人基因组内含有 30,000以上的减数分裂重组位点,这些重组热点平均间隔50 到 100kb, 一般分布于“基因”外的一些具有高度可变活性区。
如果考虑到人类基因组大约有20000个(有数据表明约19900)蛋白质编码基因。这2万个蛋白质编码基因的所有信息仅由整个人类基因组的1.5%编码。那么30000个可交换位点就有可能容许所有的蛋白质编码区在减数分裂的I期获得重新组合的机会,这可能与一个人的兄弟姐妹之间只含有2629cM(通常在2200cM~3400cM范围,1cM 约等于两个连锁的基因有1%的几率通过crossing over彼此分开),约占37.5-61%的DNA序列相同性。
基因相似性确定社会人的社会和生物学关系
因此,尽管亲兄弟姐妹基因组均同样来自一样的双亲,但是由于父亲在产生精子和母亲产生卵子过程中来自爷爷奶奶的等位基因,以及来自外祖父外祖母之间的等位基因分别依据一定的几率发生重组,产生足够多的具有差异的精子和卵子,那么依据孟德尔遗传第三定律,就会产生彼此不同的受精卵,体现在兄弟姐妹基因组内的基因并不完全相同,彼此之间平均享有2500cM, 相当于36.7%的DNA相同。而只有同卵双生的双胞胎兄弟姐妹之间享有100%的相同性。
如果这些兄弟姐妹之间“通婚”(当然,没有任何国家的法律容许亲兄弟姐妹之间通婚),而没有环境导致的基因流变(gene flow), 基因突变(mutation), 那人类通婚就属于 non-random mating, 没有基因流变意味着人口少的国家或地区的婚姻属于non-random mating,极大加速基因飘变(genetic drift), 而籍某些等位基因的消失导致人类“亚种”的出现,从而降低这类“亚种”人的适应能力(natural selection)。与之相反,可以发生基因流变和随机婚配的人群的适应力增强。
除了兄弟姐妹不能通婚之外,从遗传和进化的角度来讲,表兄妹和堂兄妹之间也不能通婚(1st cousin,享有祖父母),因为这些人之间的基因连锁距离为874cM,相当于彼此基因组内有12.85%是相同的,因此也是倾向于遗传飘变和非随机婚配使遗传体系变差,比如表现高发的遗传性疾病等问题。而一些国家或地区却不限制享有曾祖父母的兄弟姐妹(2nd cousin)之间通婚, 因为这些人之间的遗传连锁距离差不多为223cM, 相当于有3.27%的基因组一致性。
依据中国人的“五伏/服”说,叔祖父的重孙子女与你的孙子女享有高祖父母,他们之间的连锁关系已经降为74cM,相当于他们之间享有1%左右的基因组相同性,而到了你叔祖父的重重孙子女与你的重孙子女(或你父母的重重孙子女)之间的连锁关系只有57cM, 这些重重孙子女之间的基因组相同性小于1%了。
一些相关的社会现象
依据以上分析,联系到中国社会一种现象,就是有人总是强调他是某某名人的第多少多少代孙或多少多少代孙女,比如华佗,孔丘等等的后人,这些历史人物的几十代孙只保有了1条Y染色体(基本make-up),而他们的几十代孙女则和他们在遗传上一点关系都没有了。
类似的是,社会上相同姓氏的人们是不是一家的问题,有一种说法是“天下XX姓是一家”或“一家亲”,这也得不到遗传学的支持。或换言之,上述说法缺乏科学依据。
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