锥形蜗牛毒液：开发新药之源（附PNAS原文）

诸平

锥形蜗牛主要是生活在印度洋、太平洋以及大西洋西部。对于锥形蜗牛毒液的研究在2011年就有媒体报道，锥形蜗牛的毒性是非常显著的，仅是一滴毒液便足以杀死20人。2012年10月中旬，奥地利维也纳医科大学研究人员报道了他们的发现，一种热带蝴蝶翅膀上携带的毒素竟然与海螺的毒素相同。这种热带蝴蝶名为“大橙翅尖蝶(Hebomoia glaucippe)”，生活在南亚、东南亚至澳大利亚的广阔地区。它的翅展可达９cm，全身大部分为白色，只在翅尖部分呈现出橙色。研究人员发现，这种蝴蝶的翅膀上含有一种微型蛋白质毒素“glacontryphan-M”，在迄今已知的动物物种中，只有一种生活在印度洋和西太平洋地区的大理石芋螺体内有这种毒素（In the wings of Hebomoia glaucippe is present glacontryphan-M, a peptide toxinbelonging to the family contryphan that are active constituents of thepoisonous venom produced by conesnail (genus conus). In H. glaucippe this toxin should function as a defense against predators.[3]）。研究人员还发现，这种蝴蝶的绝大多数天敌如鸟、螳螂等都知道其哪个部位有毒，并在食用时避开翅膀，但有一种绿眼壁虎却能不畏其毒整个吞下。这一研究报告2012年9月中旬美国《国家科学院学报》（PNAS）网站发表——Narkhyun Bae, Lin Li, Martin Lödl, and Gert Lubec. Peptide toxinglacontryphan-M is present in the wings of the butterfly Hebomoia glaucippe(Linnaeus, 1758) (Lepidoptera: Pieridae). PNAS, 2012, 109(44):17920–17924.

2014年12月下旬，澳洲科学家报道过，对在印度洋、太平洋一带出没的一种锥形的蜗牛，它在捕捉猎物的时候，会向猎物注入毒液，导致猎物瘫痪，然后慢慢的享受。澳洲科学家从这种蜗牛的毒液里提炼出止痛药，效果比吗啡强五倍。科学家希望研发成口服药物，治疗严重的慢性神经痛。这种蜗牛的毒液含有几百种“芋螺毒素”小蛋白质。科学家用这种蛋白质制作出了5种止痛药，药效相当好。

锥形蜗牛是世界上500种最毒的物种之一，外表看上去是一种无伤害性的动物，但是，当它捕食猎物时，会运用其鱼叉一样的牙齿将毒液插入猎物的体内，对于这种毒素，目前还尚无有效的解药。其实除了锥形蜗牛，含有蜘蛛、蛇、河豚、蜜蜂以及蝴蝶等许多物种都含有神经毒素（Neurotoxins）。神经毒素对神经系统的影响，通常是通过阻断或激活离子通道,干扰神经和肌肉之间的信息传输。锥形蜗牛产生的神经毒素被称之为conotoxins，从构词学角度来分析其字面意思，cono-（来自于希腊语konos,锥,圆锥，或者来自于Conus，芋螺属）+toxin（毒素），故称其为锥形毒素，复数则加“类”,但是也有以来源来命名的，将其称之为“芋螺毒素类”或者“蜗牛毒素”，无论叫什么，而该毒素会影响许多离子通道。蜗牛毒液中含有数百种不同的芋螺毒素,以确保猎物中毒瘫痪。中毒有2种类型，一种是“闪电式（lightning strike”.）”中毒，就像触电一样，一击即倒，不能再动，立即剧烈抽搐，发生迟缓性瘫痪（flaccid paralysis）；另一种是“发动机式（motor cabal）”中毒，毒素成分干扰神经肌肉传导，会出现兴奋毒性颤抖（excitotoxicshock）。

2004年美国犹他大学（University of Utah）生物系和德国哥廷根马普实验医学研究院（Max-Planck-Institut fur Experimentelle Medizin, Gottingen）的研究人员合作，在《生理学评论》（Physiol Rev）杂志上，发表了一篇关于芋螺毒素：新离子通道目标多肽丰富资源的综述——（Heinrich Terlau, Baldomero M. Olivera. Conus Venoms: A Rich Source of Novel Ion Channel-Targeted Peptides. Physiol Rev，2004, 84:41–68; doi: 10.1152/physrev.00020.2003.全文分4部分即

I. Overview of Cone Snails and Conotoxins（锥形蜗牛与蜗牛毒素概述）

II. Conopeptides Targeted to Voltage-Gated Ion Channels（蜗牛多肽靶向电压门控离子通道）

III. Conus Peptides Targeted to Ligand-Gated IonChannels（芋螺多肽靶向配体门控离子通道）

IV. Overview of Conus Venom Components:Perspectives（芋螺毒素成分概述及展望）

全文共计28页，参考文献196条。

Anderson P D, Bokor G. Conotoxins:Potential Weapons from the Sea. JBioterr Biodef, 2012, 3: 120. doi: 10.4172/2157-2526.1000120

Bruce G. Livett, Ken R. Gayler, Zeinab Khalil. Drugsfrom the Sea: Conopeptides as Potential Therapeutics. CurrentMedicinal Chemistry, 2004, 11: 1715-1723.

David J. Adams, Paul F. Alewood, David J.Craik, Roger D. Drinkwater, and Richard J. Lewis. Conotoxins and Their Potential Pharmaceutical Applications. Drug Development Research, 1999, 46 (3-4): 219-234.

据澳大利亚昆士兰大学分子生物科学研究所（Institute forMolecular Bioscience, The University of Queensland）的Paul Alewood教授介绍，他们研究小组使用生物化学和生物信息学工具，开发出一种分析毒液毒素结构的新方法,使得他们的研究比以往任何时候都更加深入。他说锥形蜗牛的毒液含有的毒素，已经被证明是具有药物先导价值,而他们研究小组2015年5月下旬在PNAS杂志网站发表的研究论文，是对锥形蜗牛毒液中存在毒素，提供了一个前所未有的介绍。“锥形蜗牛毒液是一种许多化学物质的复杂混合物,而这些毒素中的绝大多数在过去一直被人们忽视。”所谓先导化合物是指通过生物测定，从众多的候选化合物中发现和选定的具有某种药物活性的新化合物，一般具有新颖的化学结构，并有衍生化和改变结构发展潜力，可用作研究模型，经过结构优化，开发出受专利保护的新药品种。

使用Paul Alewood等人的新方法,准确地测量和分析锥形蜗牛毒液中各种各样蛋白质的结构、活性和组成,研究人员在一种锥形蜗牛的毒液中发现了产生的最多数量的多肽类物质，其实也就是最小蛋白质(mini-proteins)。Paul Alewood教授说：“我们还发现了6个原始“构架”——3 D型的分子合适作为药物先导物——我们预计将在不久的将来，这些构架会支持药物开发。”有25个已知构架是在过去的25年里就已经发现的,其中许多已经用于多种疾病的治疗药物开发或药物先导化合物。研究者希望这些新发现的构架也会导致新的药物产生,可用于治疗疼痛、癌症以及其他疾病。研究人员研究的锥形蜗牛是属于Conus episcopatus，是在澳大利亚东海岸发现的,它是700种不同种类锥形蜗牛之中的一种。研究者还希望在其它种类的锥形蜗牛毒液中，发现很多更有趣的分子,而且研究者也使用他们的新方法，在不断进行深入研究。这种新的分析方法也可以用于研究其他动物毒液,或应用于相关领域,如研究细胞的蛋白质表达。这将帮助我们更好地了解生物学,寻找疾病模式或发现潜在新药。更多信息请浏览原文——Vincent Lavergne, Ivon Harliwong, Alun Jones, David Miller, Ryan J. Taft, and Paul F. Alewood. Optimized deep-targeted proteotranscriptomic profiling reveals unexplored Conus toxin diversity and novel cysteine frameworks. PNAS，PubDate May 27, 2015; http://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1501334112