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疟疾药物治疗的突破(补充修改稿)
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疟疾药物治疗的突破
诸平
据物理学家组织网（Phys.org）2013年3月22日报道，一项国际性的研究,包括来自美国退伍军人医疗中心、公共卫生学院（College of Public Health）、南佛罗里达大学（University of South Florida）、德雷塞尔大学医学院（Drexel University College of Medicine）；澳大利亚莫纳什大学（Monash University）、查斯达文大学（Charles Darwin University）、澳大利亚格里菲斯大学Eskitis研究所（Griffith University's Eskitis Institute）；英国伦敦大学帝国学院（Imperial College of London），还有印尼、荷兰、西班牙、瑞士等国的多家机构参与的合作研究，发现了一种可以形成强力抗疟新药基础的分子——Quinolone-3-Diarylethers。此研究成果（论文）已经在《科学转化医学》（ Sci. Transl. Med.）杂志发表。更多信息请浏览：
A. Nilsen, A. N. LaCrue, K. L. White, I. P. Forquer, R. M. Cross, J. Marfurt, M. W. Mather, M. J. Delves, D. M. Shackleford, F. E. Saenz, J. M. Morrisey, J. Steuten, T. Mutka, Y. Li, G. Wirjanata, E. Ryan, S. Duffy, J. X. Kelly, B. F. Sebayang, A.-M. Zeeman, R. Noviyanti, R. E. Sinden, C. H. Kocken, R. N. Price, V. M. Avery, I. Angulo-Barturen, M. B. Jiménez-Díaz, S. Ferrer, E. Herreros, L. M. Sanz, F.-J. Gamo, I. Bathurst, J. N. Burrows, P. Siegl, R. K. Guy, R. W. Winter, A. B. Vaidya, S. A. Charman, D. E. Kyle, R. Manetsch, M. K. Riscoe, Quinolone-3-Diarylethers: A New Class of Antimalarial Drug. Sci. Transl. Med.20 March 2013, Vol. 5, Issue 177, p. 177ra37. DOI: 10.1126/scitranslmed.3005029
Quinolone-3-Diarylethers是一类新型的抗疟药物，ELQ-300是其中之一，它的结构式如下图所示，其IUPAC命名为6-chloro-7-methoxy-2-methyl-3-{4-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]phenyl}quinolin-4(1H)-one。
| ELQ-300 | |
|---|---|
 | |
| Properties | |
| Molecular formula | C24H17ClF3NO4 |
| Molar mass | 475.84 g mol− |
耐药性已经在各地达到了危机的水平，但其对疟疾治疗的影响却是极具破坏性的。2008年，在柬-泰边境确认出现了对青蒿素具有耐药性的寄生虫，并怀疑目前已蔓延至缅甸和越南的部分地区。然而，只要联合疗法中的搭配药物在当地有效，以青蒿素为基础的联合疗法在绝大多数情况下依旧具有很好的疗效。同时反映出不断增长的抗疟药耐药性已迅速蔓延开来。由蚊子传播的寄生虫恶性疟原虫会引起最致命的疟疾形式，它已经对药品库中的每种药物产生了抵抗力。每年就有数百万人因为患上疟疾病而没有有效的治疗药物而被夺取生命。根据世界卫生组织（WHO）2012年4月的报道，自2000年以来，预防和控制措施的加强已经使全球的疟疾死亡率降低了25%以上，非洲区域已降低33%。但是全世界每年大约有33亿人，即占世界人口总数的50%左右的人依然处于罹患疟疾的危险之中。2010年，约有2.16亿例疟疾病例（不确定范围为1.49亿至2.74亿），和估计65.5万例疟疾死亡病例（不确定范围为53.7万人至90.7万人）。生活在最贫穷国家的人们最容易感染疟疾。2010年，90%的疟疾死亡发生在非洲，将近60万名非洲儿童死亡，相对于每分钟就有一名儿童死于疟疾，而且其中大多数儿童尚不足五岁。孕妇面临着死于严重疟疾并发症的极高风险。疟疾还是导致自然流产、早产、死产和孕产妇严重贫血的病因，并导致约三分之一的可预防的低出生体重儿。世卫组织建议，对居住在疟疾高传播地区的孕产妇，可在妊娠中晚期进行间歇性预防治疗。在某些高负担国家中，疟疾能够使国民生产总值减少1%以上。疟疾使家庭和社区越来越深地陷入贫困，严重影响边缘化和贫困民众，他们既负担不起治疗，获得的卫生保健也有限。
面对如此严峻的局势，由美国、英国、印尼、荷兰、西班牙、瑞士以及澳大利亚等多国多机构研究人员合作研究发现了一种叫做ELQ-300（结构式见图示）的新药，它能够将疟原虫生命周期的多个阶段作为标靶，并能显著地增强对该疾病的预防、治疗和传播控制。
研究人员在小鼠中展示，这种化合物有能力杀死处于所有阶段的寄生虫，其中包括在肝期的疟原虫。该药是通过将疟原虫的线粒体作为标靶而起作用的。疟原虫体内线粒体的主要功能是生产制造DNA所需的构建模块。ELQ-300能够完全地阻断这一过程。此外，ELQ-300在治疗小鼠疟疾时比阿托伐醌的功效强30倍，阿托伐醌是一个目前在临床中使用的药物。在比通常所用剂量低10倍时，该药可完全保护了小鼠免于受到蚊虫传播的感染。
研究人员表示，用传统的方法似乎非常难以选出对ELQ-300耐药的寄生虫。如果ELQ-300最终被研发成人类用药时，该药在耐药株出现之前可享有长久的临床寿命。在ELQ-300能够进入人类的临床试验之前，它必须还要接受严格的安全性测试。该药可能会被研磨成很细的晶体或纳米颗粒以增强其被吸收进入血液的能力。（参看“美开发出以线粒体为标靶的新型抗疟药物”）
Credit: NIAID
A female Anopheles mosquito carrying malaria-causing parasites feeds on a human and injects the parasites in the form of sporozoites into the bloodstream. The sporozoites travel to the liver and invade liver cells.
Over 5-16 days*, the sporozoites grow, divide, and produce tens of thousands of haploid forms, called merozoites, per liver cell. Some malaria parasite species remain dormant for extended periods in the liver, causing relapses weeks or months later.
The merozoites exit the liver cells and re-enter the bloodstream, beginning a cycle of invasion of red blood cells, asexual replication, and release of newly formed merozoites from the red blood cells repeatedly over 1-3 days*. This multiplication can result in thousands of parasite-infected cells in the host bloodstream, leading to illness and complications of malaria that can last for months if not treated.
Some of the merozoite-infected blood cells leave the cycle of asexual multiplication. Instead of replicating, the merozoites in these cells develop into sexual forms of the parasite, called male and female gametocytes, that circulate in the bloodstream.
When a mosquito bites an infected human, it ingests the gametocytes. In the mosquito gut, the infected human blood cells burst, releasing the gametocytes, which develop further into mature sex cells called gametes. Male and female gametes fuse to form diploid zygotes, which develop into actively moving ookinetes that burrow into the mosquito midgut wall and form oocysts.
Growth and division of each oocyst produces thousands of active haploid forms called sporozoites. After 8-15 days*, the oocyst bursts, releasing sporozoites into the body cavity of the mosquito, from which they travel to and invade the mosquito salivary glands. The cycle of human infection re-starts when the mosquito takes a blood meal, injecting the sporozoites from its salivary glands into the human bloodstream .
* Time-frame depends on the malaria parasite species.
Glossary
Diploid: Cells containing a full set of chromosomes.
Gametes: Reproductive elements, male and female.
Gametocytes: Precursors of the sexual forms of the malaria parasite, which release either male or female gametes within the stomach of the mosquito.
Haploid: Cells containing a half set of chromosomes.
Merozoite: The form of the malaria parasite that invades red blood cells.
Oocyst: A stage of the malaria parasite within the mosquito which is produced when male and female gametes combine.
Ookinete: The actively moving zygote of the malarial organism that penetrates the mosquito stomach to form an oocyst under the outer gut lining.
Sporozoite: The infectious form of the malaria parasite, which is injected into people by mosquitoes.
Zygote: The diploid cell resulting from union of a male and a female gamete.
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