化学家在三维分子结构的合成上取得突破

 诸平

据德国明斯特大学（University of Münster）2021年3月25日提供的消息，该校研究人员与美国加州大学洛杉矶分校（University of California, Los Angeles）和印第安纳大学（Indiana University）的研究人员合作已成功地将扁平的含氮分子转化为三维结构。这些现在大大扩展了化学家在寻找新的活性成分时可以借鉴的分子范围。

近几十年来，有机化学和药物化学的主要目标是快速合成三维分子，以开发新药。与主要是扁平的分子结构相比，这些候选药物表现出多种改进的特性，这在临床试验中通过更高的功效和成功率得到反映。但是，只能使用先前的方法以巨额成本生产或根本不能生产它们。现在，由德国明斯特大学的弗兰克·格劳乌斯（Frank Glorius）教授和他的印第安纳大学布卢明顿分校（Indiana University Bloomington）的合作者凯文·布朗（M. Kevin Brown）教授，以及加利福尼亚大学洛杉矶分校（University of California, Los Angeles）肯德尔·胡克（Kendall N. Houk）教授领导的化学家，现在已经成功地完成了几门课程的转换，将扁平的含氮分子转变成所需的三维结构。使用100多个新颖的例子，他们能够证明该过程的广泛适用性。该项研究结果于2021年3月26日已经在《科学》（Science）杂志网站发表——Jiajia Ma, Shuming Chen, Peter Bellotti, Renyu Guo, Felix Schäfer, Arne Heusler, Xiaolong Zhang, Constantin Daniliuc, M. Kevin Brown, Kendall N. Houk, Frank Glorius. Photochemical intermolecular dearomative cycloaddition of bicyclic azaarenes with alkenes. Science, 26 Mar 2021; Vol. 371, Issue 6536, pp. 1338-1345. DOI: 10.1126/science.abg0720. https://science.sciencemag.org/content/371/6536/1338

光介导的能量转移克服了能量障碍（Light-mediated energy transfer overcomes energy barrier）

合成三维体系结构的最有效方法之一是将分子添加到另一种分子中，称为环加成。在这个过程中，分子之间形成了两个新的化学键和一个新的环结构。对于芳香族体系即平坦且特别稳定的环化合物而言，该反应在以前的方法中是不可能进行的。即使施加热量也无法克服抑制这种环加成的能垒。因此，发表于《科学》一文的作者探索了通过光介导的能量转移克服这一障碍的可能性。

弗兰克·格劳乌斯（Frank Glorius）解释说：“在自然界中也发现了利用光能来构建更复杂的化学结构的实例，就像植物在光合作用中利用光从简单的构建基二氧化碳和水合成糖分子一样，我们使用光介导的能量转移从平坦的基本结构产生复杂的三维目标分子。”

可否作为制药应用的新药候选者？（New drug candidates for pharmaceutical applications?）

科学家指出了该方法的“巨大可能性（enormous possibilities）”。该研究小组在《科学》杂志发表的论文中，展示了新颖的、非常规的结构图案，将大大扩展了药物化学家在寻找新药物时可以考虑的分子范围。例如，含氮且与药物高度相关的基本结构单元，如喹啉类（quinolines,）、异喹啉类（isoquinolines）和喹唑啉类（quinazolines），由于选择性和反应性的问题而很少使用。通过光介导的能量转移，它们现在可以与多种结构多样的烯烃结合，以获得新颖的三维候选药物或它们的骨架。这些化学家还展示了多种创新的转化形式，可以进一步加工这些合成的主链，利用他们的专业知识为制药应用铺平道路。该方法的实用性和所需起始材料的可获得性对该技术的未来应用至关重要:所使用的分子在商业上可以以低成本获得或易于生产。

马佳佳（Jiajia Ma音译）解释说：“我们希望这一发现将为新型药物的开发提供新的动力，并将以跨学科的方式加以应用和进一步研究。” 凯文·布朗补充说：“我们的科学突破对发现作物保护剂及其他方面也具有重要意义。”

实验和计算化学的协同作用（Synergy of experimental and computational chemistry）

这项研究的另一个特色：科学家不仅在分析和实验上，而且通过“计算化学”，都首次阐明了所产生分子的反应机理和确切结构。肯德尔·胡克和陈树铭（Shuming Chen音译）进行了详细的计算机研究、反应的辅助建模。他们能够证明这些反应如何发挥作用，以及为什么它们会选择性地发生。现任俄亥俄州奥伯林学院（Oberlin College in Ohio）教授的陈树铭强调说：“这项研究是实验和计算理论化学协同作用的主要例证。我们对反应性概念的详细机理解释和理解将使科学家能够开发互补的方法，并利用我们所学到的知识来设计未来更有效的合成路线。”

已发论文背后的故事（The story behind the publication）

使用光介导的能量转移方法，明斯特大学的马佳佳/弗兰克·格劳乌斯（Frank Glorius）和印第安纳大学的郭仁玉（Renyu Guo音译）/凯文·布朗（Kevin Brown）均获得了成功。通过与UCLA的肯德尔·胡克和陈树铭的合作，两个研究小组了解到了相互发现的情况。这三个小组决定进一步共同研究结果，以便尽快与科学界分享他们的突破，并为药物化学家提供这项技术以开发新药。上述介绍仅供参考，更多信息敬请注意浏览原文或者相关报道。

Heteroaromatics lured into cycloadditions

The Diels-Alder reaction is widely used to produce six-membered carbon rings from alkenes and dienes. Heteroaromatics such as quinolines resemble dienes in principle, but in practice their pairs of double bonds are inert toward cycloadditions because of aromatic stabilization. Ma et al. report that by using an iridium photosensitizer, they could excite quinolines and related azaarenes to triplet states, thereby disrupting the aromaticity and enabling intermolecular, Diels-Alder–like reactivity toward alkenes (see the Perspective by Schmidt). The reactions proceeded exclusively at the flanking carbons outside the nitrogen-containing ring.

Science, this issue p. 1338; see also p. 1313

Abstract

Dearomative cycloaddition reactions represent an ideal means of converting flat arenes into three-dimensional architectures of increasing interest in medicinal chemistry. Quinolines, isoquinolines, and quinazolines, despite containing latent diene and alkene subunits, are scarcely applied in cycloaddition reactions because of the inherent low reactivity of aromatic systems and selectivity challenges. Here, we disclose an energy transfer–mediated, highly regio- and diastereoselective intermolecular [4 + 2] dearomative cycloaddition reaction of these bicyclic azaarenes with a plethora of electronically diverse alkenes. This approach bypasses the general reactivity and selectivity issues, thereby providing various bridged polycycles that previously have been inaccessible or required elaborate synthetic efforts. Computational studies with density functional theory elucidate the mechanism and origins of the observed regio- and diastereoselectivities.