Ada E. Yonath 的传奇人生

清明长假，赶上了学院组织的年度系列学术讲座，五名国际学术顾问委员会成员分别介绍了他（她）的工作，涉及化学生物生命科学领域的前沿课题。最后登场的是79岁的阿达·约纳特（Ada Yonath），2009年化学诺贝尔奖获得者。她的讲座涵盖了有关核糖体的结构和功能，蛋白质合成过程，抗生素作用途径，细菌抗药机理等，内容丰富，深入浅出，娓娓道来，引人入胜。把高不可攀的学术问题，化为一个个妙趣横生的故事，展现了大家风范，大师品质。虽然年岁已高， 但是好奇心不减，在会议间隙还不断问周围的人，为什么自然选择了镁（镁离子是许多酶解过程中不可缺少的元素）？学术生涯让人心态年轻纯洁，阿达就是一个鲜活的榜样。我们从她的科学生涯可以学到太多的东西。

Ada自述：

1939年, 我出生在耶路撒冷一个贫穷的家庭, 与另外两个家庭和他们的孩子共用一所租用的 4室 公寓。我童年的记忆集中在经常担心父亲的健康状况不佳的同时，渴望了解周围世界的自然法则。艰苦的条件并没有抑制我强烈的好奇心。五岁时的我就已经在积极探索世界。其中的一个实验是利用公寓内的家具来测量我家小阳台的高度。我把一张桌子放在另一张桌子上, 然后把椅子和凳子放在上面, 但是高度还是不足以够着天花板。于是, 我爬上了我搭建的构筑, 不小心跌落到后院, 手臂骨折.....。顺便提一下, 这个实验的结果还是一个谜, 因为公寓的主人已经改装了天花板。

我的父母是在宗教家庭长大的, 主要接受犹太教 (我父亲) 和持家 (我母亲) 的教育。我周围邻居所有的学校都与父母的学校类似。然而, 尽管我的父母贫穷和缺乏正规教育, 他们还是希望孩子们不走他们的老道, 因此我可以在一所声望很高的世俗文法学校“Beit Hakerem”接受教育。

我父亲健康不佳，需要经常住院和动手术。并在我11岁时去世了。我妈妈必须勉力支撑, 我在那个小小年纪就开始帮她了。在课余时间我做过清洁工, 保姆和家教等各种工作。但是尽管我们勉力而为，也挣不到足够的钱养家。因此一年后, 我母亲决定搬到另一座城市特拉维夫, 与她的姐妹们离得更近些。在那里, 我完成了我的高中教育。尽管生活拮据, 我的母亲始终支持我继续学习的愿望。

高中毕业后，我在医疗部队的 "绝密办公室 " 中度过了我的义务服役期, 在那里我有幸接触到临床和医疗问题。服役结束后，我入读耶路撒冷希伯来大学，主修化学、生物化学和生物物理，获得本科和硕士学位。然后到魏茨曼研究所从事有关胶原蛋白的高分辨率结构的博士论文工作。毕业后我在美国宾夕法尼亚州的匹兹堡的梅隆研究所做博士后研究，继续研究纤维蛋白 (肌肉), 然后转到麻省理工大学 (MIT) 学习 球形蛋白核酸酶的结构。1970年底完成我的博士后研究后,我回到了魏茨曼研究所。在那里, 我发起并建立了以色列的第一个生物晶体学实验室, 在之后十年中几乎是以色列唯一的生物晶体实验室。

二十世纪七十年代末, 我是魏茨曼研究所的一名年轻研究员, 但怀有一个雄心勃勃的计划, 要阐明关于活细胞的一个悬而未决的重大问题: 蛋白质生物合成的过程。为此目的, 我想确定核糖体的三维结构--用于将基因编码中的指令转化为蛋白质的细胞工厂，从而揭示出主导这一过程的机理。这是一个历时20多年的漫长的探索的开始。但是在国际科学界对我的研究计划反应不佳，怀疑甚至嘲笑。我只能把这个艰辛的探索过程比作攀登珠穆朗玛峰的旅程, 当你登上一个高峰后，只是发现一个更高的珠穆朗玛峰站在你的面前。

我与柏林的马克普朗克分子遗传学研究所的Wittmann 教授在这些领域展开合作, 他在学术和经费上支持这些研究。与此同时, 我利用初期的微薄经费和美国国立卫生研究院 (NIH)的资助继续维持我在魏茨曼研究所的实验室。多年后, 由海伦Kimmel夫人在魏茨曼研究所建立了一个大分子组装研究中心, 因此我得以领导一个由来自世界各地的研究人员组成的团队。虽然我的研究开始是为了理解生命的一个基本组成部分, 但它已经导致了对一些最广泛使用的抗生素的作用机理的详细了解。我的研究结果可能不仅有助于开发更有效的抗菌药物, 而且可以给科学家提供新的武器来对抗耐药性细菌--这是第二十一最紧迫的医学挑战之一。

由于核糖体对生命具有非常重大的意义, 世界各地的科学家们已经尝试多年试图揭示其工作机理。核糖体的结构成为问题的关键。如果对它的空间结构缺乏了解, 就不可能形成核糖体工作机理的全面的了解。为了揭示分子水平上的三维结构, 晶体是必需的。 但是培养核糖体晶体面临额外的挑战。核糖体是蛋白质和 RNA 链的复合体;它的结构极其错综复杂;它是异常灵活, 不稳定, 缺乏内在的对称性, 这些特点都使核糖体结晶成为一项极具挑战性的任务。

二十世纪八十年代初, 我们在以色列的魏茨曼研究所和德国的马克普朗克研究所, 成功制得了世界上第一个核糖体微晶体。我特别为这一目的而发展的流程, 包括了一个由魏茨曼研究所的 Zamir 教授, Ruth Miskin and David Ellison所建立的可结晶化核糖体的制备方法。我的灵感来自于一篇关于冬眠熊的文章, 它在冬眠前以有序的方式在细胞中包起核糖体, 并在几个月内保持完好和潜在的功能不变。假设这是长期保持核糖体活动的自然策略, 我从生活在严酷条件下的生物体中寻找核糖体, 首先是由埃德曼博士给出的半嗜热生物, 后来我开发了一个基于取自生活在极端环境中如死海, 温泉和原子桩（atomic piles）的顽强细菌核糖体的独特的实验系统。这样, 我们设法在相当短的时间内制备核糖体的初始微晶体。然而, 即使在获得初步的衍射结果后, 当我描述了我的研究计划以确定核糖体结构时，许多杰出的科学家却以讽刺和怀疑作为回应。结果, 我成为了世界的梦想家, 村里的傻瓜, 民间科学家, 和被幻想驱使的人。

在 八十年代中期, 基于前期生物化学工作（Malkin & Rich, 1967, Blobel & Sabatini, 1970），我们预言了一个跨越大核糖体亚基的隧道的存在, 并假定这是新生蛋白质在形成过程中的不断延伸的通道-直到它脱离核糖体。在我的研究过程中, 我开发了许多新技术, 至今仍广泛应用于世界各地的结构生物学实验室。其中之一是低温生物晶体学, 它包括将晶体暴露在极低的温度下, –185°C, 以尽量减少 X 射线轰击下晶体结构的解体。我们进行这个实验的那天特别独特。罕见的  " Eureka!" 事件之一。回想起来, 我的兴奋程度仅次于十多年前第一次看到我们的第一个高分辨率结构。 事实上,  " Eureka!" 类型的实验并不常见, 尽管我们经常从克服复杂的挑战中获得愉悦的感觉。（作者注：我理解这里的" Eureka!"，应该是登顶喜马拉雅山巅峰是的那种感受吧！）

在 九十年代中期, 当我们证明了核糖体结晶学的可行性之后, 世界顶尖大学或研究机构的若干研究小组也同时开展这方面的研究。由于他们可以重复我们的实验流程, 我在这一领域不再孤单。在九十年代末, 由于晶体制备技术、X-衍射检测技术和衍射相得测定技术的改进，我们以及那些使用我们的实验系统成功地突破了分辨率屏障。核糖体的小亚基的第一张电子密度图是一个真正的突破, 对我来说, 是一个巨大的兴奋。然后, 在2000年和 2001, 我们发表了细菌核糖体两个亚基的第一个完整的三维结构。

这些发现显然构成了我在20年的研究生涯中的高峰, 但是我对核糖体的探索还远远没有完成。有了新的有关核糖体结构的洞见, 我可以继续深入研究以揭示核糖体的工作机理, 以及抗生素药物是如何阻断细菌核糖体的作用的。由于核糖体对生命是如此的重要, 许多抗生素药物都是以阻断其作用而生效。我们在长期寻求解决核糖体结构和功能方面所取得的进展, 也可能为改进现有的抗生素药物或设计新的抗菌药铺平道路。因此, 我们将细菌核糖体结晶为病原体模型, 并与二十多个抗生素化合物逐个结合。我们发现, 药物在核糖体结构中的特定  "口袋 " 中绑定, 位于或靠近功能中心, 因此可以阻止它们, 使得核糖体不能制造蛋白质。自从2001年这些发现在自然杂志发表以来, 我们已经揭示了几乎所有针对核糖体的抗生素的作用途径, 我们在这一领域的研究仍在进行中。

对所有科学家来说, 真正的科学发现是在顶尖的。就我而言, 我可以回忆起曾经有人说过这样的话: ' 为什么要在核糖体上工作, 他们已经死了... 我们知道关于他们的一切, 或者: ' 这是一条死胡同 ', 或者: ' 在你到达之前你会死的 '。事实上, 令我满意的是, 这些预测被证明是错误的, 核糖体是活的和富有活力的 (我也是如此), 他们的高分辨率结构刺激产生了许多先进的研究。

将来呢？我们计划去寻找遥远的过去。核糖体是在每一个生命体中发现的--从酵母和细菌到哺乳动物--它们的活性部位的结构在整个进化过程中都得到了格外完好的保存。我们已经确定了在当代核糖体内的一个区域, 它似乎是产生肽键的原始机器的遗迹, 实质上是产生生命的。这些第一个核糖体是如何出现的？他们是如何开始生产蛋白质的？它们是如何演变成我们今天在活细胞中看到的成熟的蛋白质工厂？我们计划在今后的工作中回答这些问题和相关的疑问。

授予诺贝尔奖将核糖体暴露给公众。它激发了真正的科学兴趣, 并打开了许多年轻人的想象力。我有一头卷发, 在以色列有一句新的谚语: "卷发指的是一个充满核糖体的脑袋 "。此外, 我们的研究增加了可爱的北极熊周围的关注, 这激发了我自己的研究, 因为我们现在正面临气候变化的威胁。

译自 Les Prix Nobel. The Nobel Prizes 2009, Editor好的 Karl Grandin, [Nobel Foundation], Stockholm, 2010