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分子氢对肝脏疾病作用学习笔记之三
活性氧在各种肝脏疾病的发展中起着重要的致病作用。抗氧化剂已被证明能有效防止肝损伤。氢是一种新型抗氧化剂,可以选择性地减少最强的氧化剂,例如羟基自由基(·OH)和过氧亚硝酸盐(ONOO(-)),而不会干扰代谢氧化还原反应或破坏参与细胞信号传递的活性氧。作为氢气体的替代品,富氢生理盐水可能更适合临床应用。
吸入氢气通过激活NF-κB信号通路保护肝脏缺血/再灌注损伤
吸入氢气通过减少氧化应激抑制缺血/再灌注引起的肝损伤。
分子氢在选择性减少细胞毒性活性氧物种(如羟基自由基)方面具有巨大潜力,吸入氢气可以通过减少氧化应激来减少脑梗死体积。氢通过选择性减少细胞毒性氧自由基作为治疗抗氧化剂。
吸入氢气也应用于肝脏缺血再灌注损伤模型。吸入氢明显减轻了肝脏缺血再灌注诱导的变性,并以氢依赖的方式增加了保护作用。相反,氦气没有表现出任何影响,表明氢显然具有特定的保护作用。
谷胱甘肽二硫化物(GSSG)是由两个谷胱甘苷分子衍生的二硫化物。在活细胞中,谷胱甘肽二硫被辅酶NADPH还原成两个谷胱甘苷分子。该反应由谷胱甘肽还原酶催化。抗氧化剂酶,如谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化物氧化还原酶,在过氧化氢(H2O2)和有机氢过氧化物(ROOH)的还原过程中生成谷胱甘苷二硫化物。其他酶,如谷胱甘肽还蛋白,通过与蛋白质二硫键或其他低分子量化合物(如辅酶A二硫或脱氢抗坏血酸)进行巯基二硫交换产生谷胱甘苷二。GSH:GSSG比率是细胞健康的一个重要生物指标,较高的比率意味着生物体内的氧化应激较少。
更低的比率甚至可能表明神经变性疾病,如帕金森病(PD)和阿尔茨海默病。
果胶和高直链玉米淀粉增加盲肠产氢并减轻大鼠肝脏缺血再灌注损伤
在喂食果胶(支链淀粉)或高直链玉米淀粉的大鼠中,喂食高产氢膳食纤维和抗性淀粉是否可以抑制氧化应激引起的肝缺血再灌注损伤。高直链淀粉玉米淀粉饮食.给雄性Sprague-Dawley大鼠喂食对照饮食,有或没有支链淀粉(0-5%支链淀粉)或高直链淀粉玉米淀粉(0-30%高直链淀粉玉米淀粉)补充7天.Portal氢浓度显示显着剂量-依赖于添加支链淀粉或高直链淀粉玉米淀粉的量增加C大鼠(5%纤维素)的血浆丙氨酸和天冬氨酸氨基转移酶活性由于缺血再灌注治疗显着增加,而在5%支链淀粉和20%时显着下降或呈现下降趋势高直链淀粉玉米淀粉饮食喂养的大鼠。与假手术大鼠相比,维持对照饮食的缺血再灌注大鼠的肝脏氧化谷胱甘肽(谷胱甘肽二硫化物):总谷胱甘肽比例显着增加。另一方面,还原型谷胱甘肽(GSH):总谷胱甘肽和GSH:谷胱甘肽二硫化物比率显着下降由于缺血再灌注治疗增加的谷胱甘肽二硫化物:总谷胱甘肽比例在高直链淀粉玉米淀粉和支链淀粉摄入量下显着降低,而GSH:总谷胱甘肽和GSH:谷胱甘肽二硫化物比例显着增加。喂对照饮食的缺血再灌注大鼠肝窦闭塞,但缺血再灌注大鼠肝窦闭塞喂食支链淀粉饮食与假手术大鼠相似。研究发现增强大肠氢生成的支链淀粉或高直链淀粉玉米淀粉可减轻肝脏缺血再灌注损伤。在喂食支链淀粉或高直链淀粉玉米淀粉的大鼠中,喂食高产氢膳食纤维和抗性淀粉能够抑制由氧化应激引起的肝缺血再灌注损伤。
吸入2%氢气可以通过减少氧化应激抑制热缺血再灌注引起的肝损伤。富氢水对肝脏缺血再灌注损伤的保护作用,这是由于氧化应激降低和高迁移率族蛋白B1(和高迁移率组盒1)释放。
在显微镜下检测肠损伤,并在缺血再灌注损伤后使用Chiu评分系统进行评估。缺血再灌注损伤后血清二胺氧化酶活性、组织MDA和髓过氧化物酶(MPO)活性以及血清TNF-α、IL-1β和IL-6水平均显著升高。富氢水降低了这些组织损伤标志物,减轻了形态学肠损伤。同时,富氢水治疗通过抑制细胞凋亡和促进肠细胞增殖、限制中性粒细胞浸润和脂质氧化以及改善对氯化钾的收缩反应降低,显著减轻了肠缺血再灌注损伤的严重程度。此外,富氢水治疗还通过抑制氧化应激、凋亡和NF-κB活化以及促进腺泡细胞增殖,显著减轻L-精氨酸诱导的大鼠急性胰腺炎的严重程度。
富氢水通过消灭有害的活性氧降低了实验性肝损伤中的急性肝损伤、肝硬化和肝细胞增殖。此外,富氢水可减轻梗阻性黄疸或内毒素引起的肝损伤,并可预防新生大鼠的坏死性小肠结肠炎和急性腹膜炎。
氢已被用于治疗肝脏、胰腺和心脏损伤,或在组织培养中对这些器官细胞的中度损伤。使用醋氨酚等常用药物后,经常会出现肝损伤。给小鼠腹腔注射富含氢的生理盐水(5 ml/Kg),可减少醋氨酚引起的肝脏损伤;注射醋氨酚的动物体内的氧化性和前炎症性肝脏生物标记物也减少。这表明氢具有保护肝脏的作用,并对药物诱导的肝毒性具有保护作用。创伤也可诱发胰腺炎。氢盐已用于降低氧化应激生物标记物并降低大鼠创伤诱导胰腺炎的严重程度。在培养的心脏细胞系(H9c2)中,据报道,氢可减少通过NF-E2相关因子-2(Nrf2)/血红素加氧酶1信号通路介导的葡萄糖和血清剥夺引起的损伤。
关于氢在治疗感染中的应用,氢水对慢性乙型肝炎感染患者的病毒载量、氧化应激和肝功能的影响。60名患者被随机分为两个治疗组,分别使用或不使用氢水。氢水组连续6周每天摄入1.2-1.8升,并在肝炎常规治疗前后测定血清氧化应激、肝功能和乙肝病毒DNA水平。虽然两组的丙氨酸转氨酶水平和病毒载量没有差异,但超氧化物歧化酶的活性存在显著差异,谷胱甘肽转移酶和黄嘌呤氧化酶以及丙二醛水平,表明未接受氢水的对照组存在过度氧化应激。值得注意的是,在对照组以上的氢水组中,超氧化物歧化酶和谷胱甘肽S转移率增加,表明氢水的抗氧化特性。当患者接受乙肝感染治疗时,通过丙氨酸转氨酶和总胆汁酸水平监测的肝功能在氢水组保持不变,但在氢对照组增加,表明氢保护肝脏免受治疗损伤。由于氢水组的超氧化物歧化酶和谷胱甘肽转移酶活性在治疗后仍高于对照组,因此氢治疗增加了肝炎患者的抗氧化状态。以前的研究表明,肝炎患者的氧化应激增加,抗氧化能力降低。因此,富氢水能够改善慢性感染患者的氧化胁迫状态,并减少肝炎治疗的一些不良影响。
脂质过氧化在病毒性肝炎的病理学中起着重要作用,并被认为是肝损伤的主要原因。在慢性乙型肝炎患者的标准治疗中添加富氢水(0.55–0.65 mM;每天三次)6周,与许多氧化应激参数的显著改善相关,包括超氧化物歧化酶、谷胱甘肽S转移酶、,黄嘌呤氧化酶和丙二醛与基线检查组和标准治疗组比较。与常规治疗组相比,氢治疗组有改善肝功能和减少乙肝病毒DNA载量的趋势,但这些没有达到统计学意义。
2001年,Gharib等人发现,呼吸高压氢可以防止寄生虫引起的肝损伤。随后的研究表明,富氢水对伴刀豆球蛋白A诱导的小鼠肝炎和患者的慢性乙型肝炎具有治疗作用。肝纤维化是慢性肝病的普遍后果,持续的肝细胞损伤会引发炎症反应。氢介导的对小鼠肝纤维化形成的抑制可能主要通过·OH清除介导,从而保护肝细胞免受损伤。在肝硬化大鼠模型中,富氢盐水与N-乙酰半胱氨酸联合缓解氧化应激和血管生成。据报道,吸入氢还可以防止肝脏缺血再灌注损伤。在大鼠模型中,腹腔注射富氢盐水可能是一种广泛适用的减轻肝脏缺血再灌注损伤的方法。许多研究已证明氢对其他肝脏疾病具有保护作用,如肝肿瘤患者的辐射损伤、醋氨酚引起的肝毒性、梗阻性黄疸引起的肝损伤、非酒精性脂肪性肝炎和肝癌、大肝切除术后肝功能衰竭,小鼠模型中部分肝切除后的肝再生和急性坏死性胰腺炎中的急性肝损伤。富氢盐水通过减轻氧化应激和激活大鼠肝细胞中过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)和PPARγ的表达来改善非酒精性脂肪肝。
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