分子氢抗肿瘤学习笔记之四

Bai等人基于体内电化学的绿色、高效、精确的癌症氢疗法将中国传统针刺铁针电极在酸性肿瘤区域发生电化学反应，在局部产生足够的氢破坏癌细胞。针灸与体内电化学相结合，以可控的方式实现了肿瘤体内氢生成，并首次将其用于肿瘤的有效绿色治疗。阴极针灸电极在～3 V（对活体损伤最小）在酸性肿瘤区域发生有效的电化学反应，局部产生足够的氢，导致癌细胞破裂和死亡。由于穿刺定位、酸性肿瘤微环境和气体扩散效应，开发的氢电化学疗法策略能够实现精确和大规模的肿瘤治疗，如患病小鼠（胶质瘤和乳腺癌）的体内治疗所示。这种绿色氢电化学疗法简单、高效、微创，不需要昂贵的医疗设备或纳米材料和药物，因此在潜在的临床应用中非常有前景（Qin, et al. 2020.）。

Qi G, Wang B, Song X, et al. A green, efficient and precise hydrogen therapy of cancer based on in vivo electrochemistry. Natl Sci Rev. 2020 Mar;7(3):660-670.

氢疗法可用于晚期癌症的治疗

2007年首次报道氢是一种·OH清除剂，随后在170多种疾病模型和70多种人类疾病中报道了氢的有益作用，包括缺血再灌注损伤、炎症、代谢综合征和癌症。

Akagi等人介绍了氢气体疗法在晚期癌症患者中的应用。

在日本，IV期结直肠癌患者在自己家中每天吸入3小时氢气，并接受化疗。氢气体改善了无进展生存和总生存时间，同时减少了耗尽的终末PD1+CD8+T细胞的丰度，增加了活性终末PD1CD8+T细胞。

在中国，82名III和IV期癌症患者在接受氢吸入治疗后进行了前瞻性随访。未观察到严重的血液学毒性。吸入氢气体可在21-80天（中位55天）诱导80名患者的肿瘤完全和部分缓解。在晚期癌症患者中，吸入氢可以改善患者的生活质量并控制癌症进展。

吸入氢气体可能是一种简单、低成本的治疗方法，没有或几乎没有副作用，需要进一步研究作为治疗或改善晚期癌症患者的策略。

Akagi J, Baba H. Hydrogen gas restores exhausted CD8+ T cells in patients with advanced colorectal cancer to improve prognosis. Oncol Rep 2019;41:301-11.

越来越多的研究发现，人类肿瘤细胞可以比未转化细胞系产生更多的活性氧，促进癌细胞增殖、DNA合成、血管生成、侵袭和远端转移。

多酚防止小鼠乳腺癌球体的细胞脱落，并抑制胚胎干细胞对抗培养物中的癌细胞侵袭

肿瘤细胞从原发肿瘤脱落后，肿瘤疾病的预后恶化，这些细胞逃逸到血流中，并在体内远处部位形成转移。因此，抑制原发性肿瘤的细胞脱落可用于避免转移和延缓癌症疾病的进展。在本研究中，Gunther等人研究了多酚白藜芦醇、黄芩素、表儿茶素、表没食子儿茶素和多酚60对小鼠乳腺癌细胞系4T1多细胞肿瘤球体细胞脱落、细胞侵入胚胎干细胞衍生组织、活性氧（活性氧）生成和基质金属蛋白酶9（MMP-9）表达的影响。随着肿瘤球体生长的增加，MMP-9表达上调，细胞从肿瘤球体分离并形成显示明显活性氧生成的亚球体。与多酚孵育后，肿瘤生长停止，细胞脱落完全消失。多酚处理减少了活性氧的产生，并下调了MMP-9的表达。此外，多酚显著抑制肿瘤细胞侵入胚胎干细胞衍生的血管化组织。他们的数据表明，多酚通过其抗氧化能力和下调MMP-9表达来抑制细胞脱落和侵袭。

Gunther S, Ruhe C, Derikito MG, et al. Polyphenols prevent cell shedding from mouse mammary cancer spheroids and inhibit cancer cell invasion in confrontation cultures derived from embryonic stem cells. Cancer Lett. 2007;250:25–35.

活性氧中间体对小鼠肿瘤细胞体外侵袭能力和肝转移的影响

活性氧中间体在通过接种结肠26-M5小鼠结肠癌细胞（结肠26细胞的高转移变体）诱导的小鼠实验性肝转移中的作用，以及在使用重组基膜基质凝胶的体外化学侵袭试验模型中活性氧中间体对细胞侵袭能力的影响。Nonaka等人使用电子自旋共振（ESR）光谱法测量了细胞中活性氧中间体的释放。羟基自由基（.OH）组成性地从细胞释放。该释放通过用佛波醇12肉豆蔻酸13醋酸酯（PMA）预处理而增强。在CDF1小鼠的实验性肝转移中，施用重组人超氧化物歧化酶（r-富氢盐水OD）显著增加转移结节的数量，而施用过氧化氢酶显著抑制转移形成。用PMA体外预处理细胞显著增加了转移结节的数量。PMA预处理显著增强了细胞的侵袭能力。同时加入r-富氢盐水OD可显著抑制PMA诱导的扩增。过氧化氢酶没有显著影响。我们的发现表明活性氧中间体在肿瘤侵袭和转移中起重要作用，过氧化氢可能有助于循环肿瘤细胞的滞留或外渗。此外，肿瘤细胞释放的超氧阴离子（O2-）可能在基底膜降解中起重要作用。

Nonaka Y, Iwagaki H, Kimura T, et al. Effect of reactive oxygen intermediates on the in vitro invasive capacity of tumor cells and liver metastasis in mice. Int J Cancer. 1993;54:983–6.