体外肺灌注期间抗氧化剂和K+通道激动剂与氢疗法†

体外肺灌注期间抗氧化剂和K+通道激动剂与氢疗法

一些研究证实了氢在清除活性氧物种（活性氧s）和防止肺和心脏缺血再灌注损伤（IRI）方面的作用。在一项研究中，兔肺暴露于离体肺灌注，输注富氢盐水显著降低了移植物内的活性氧活性。这导致脂质过氧化、上皮细胞凋亡、气道平滑肌细胞增殖和（白细胞介素）IL8产生显著减少。另一方面，当移植物暴露于离体肺灌注时，移植物的生理参数因吸入2%氢气而得到改善。在移植物缺血和冷保存期间，Na+/K+腺苷5'-三磷酸酶受到抑制，导致细胞内Na+流入和细胞外K+流出增加。K+通道活性受到抑制，导致无法重建细胞膜超极化，导致细胞膜持续去极化，线粒体活性受损，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氢和黄嘌呤氧化酶活性增强，导致活性氧产生显著增加。活性氧刺激气道平滑肌细胞增殖，这可能有助于肺动脉高压的发展，并引发移植物炎症体。细胞内K+水平的下降激活启动的炎性体以激活半胱天冬酶1，其激活前IL1β和前IL18。虽然IL1β刺激气道平滑肌细胞增殖，但两种细胞因子都诱导IL6。通过氢清除活性氧，炎性体激活减弱，IL1β、IL6和IL8水平降低，移植物的氧合能力和血管阻力得到改善。然而，在George等人的实验中，氢处理组和非氢处理组的移植物氧合能力和血管阻力没有差异。氢疗法结果之间的这一明显矛盾可能与George等人的离体肺灌注模型期间施用Na+（作为团注和输注）有关，其中供体血液用作灌注液。这可能增强了钠离子内流和随后的持续膜去极化。相反，Haam等人进行的实验使用了一种离体肺灌注模型，该模型遵循多伦多技术，使用了含有生理Na+和K+水平的Perfadex和Steen溶液。这可能突出表明，肺移植物的修复是一个复杂的过程，需要同时针对各个方面的多个效应器，其中氢疗法的目标是减少活性氧以消除其危险影响，有效的离体肺灌注技术改善了其他移植物功能参数。然而，氢作为一种有效的抗氧化剂并通过上调血红素氧合酶-1（HO-1），保护肺移植物免受IRI的影响。HO-1催化一氧化碳的产生，这是一种有效的抗氧化剂，激活鸟苷酸环化酶（这可以解释George等人观察到的cGMP增加趋势），并激活ATP敏感性K+通道和大电导钙敏感性K+信道。K+通道活性的提高已被证明可修复移植物，拮抗细胞膜去极化，拮抗再灌注期间线粒体通透性转换孔的打开，减少活性氧的产生，并减弱炎性细胞因子的产生。所有这些都将保护移植物免受IRI和移植物功能障碍。因此，抗氧化剂和K+通道激动剂的组合可以达到至少相似的保护水平，并且可能比氢疗法表现出更显著的保护效果（应进行未来的研究来研究这一假设）。当氢气吸入与有效的离体肺灌注一起应用时，为了提供“多目标”移植修复程序，理论上描述的最新离体肺灌注方案（Shehata方案）引入了补充Steen溶液的概念™ 基于上述原理，使用抗氧化剂和K+通道激动剂的组合（Mohamed. 2016.）。

Mohamed MS. Antioxidants and K+ channel agonists versus hydrogen therapy during ex vivo lung perfusion. Eur J Cardiothorac Surg. 2016 Jan;49(1):357.