肠道通透性——健康和疾病的新目标？

许多不同的疾病，包括肠道和肠外疾病，分别与肠道屏障的改变和通透性的增加有关。其中，炎症性肠病和肠易激综合征、危重病以及最近的肥胖和代谢性疾病受到越来越多的关注，因此本章将对其进行更详细的讨论。其他疾病如乳糜泻需要作为与肠道通透性相关的疾病的一个例子加以提及。认识到障碍是如此重要，提出了什么可以破坏障碍的问题。尽管无法得出最终结论，但越来越明显的是，除了营养素作为紧密连接的下调因子或组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂外，病毒感染、毒素、肠道灌注不足也起到了作用。生活方式因素，如生活地点（农业/农村地区或城市环境）、运动和药物使用似乎也起着重要作用，它们为改善肠道屏障功能提供了新的途径。

与肠道通透性有关的疾病

1）胃肠道疾病：胃溃疡、感染性腹泻、肠易激综合征、功能性胃肠疾病、炎症性肠病，乳糜泻、癌症（食管、结直肠）。

2）肠道外疾病：过敏、感染（如呼吸道感染）、急性炎症（败血症、SIRS、，多器官衰竭)、慢性炎症（如关节炎）、肥胖相关代谢疾病（非酒精性脂肪型肝炎、I型和II型糖尿病、心血管疾病）等。

肠屏障受损的可能原因

1）营养因子紧密连接下调：组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂、肠神经系统调调节因子。

2）感染与毒素病毒性肠道感染：环境中的毒素、有毒食品。

3）“卫生假说”：无菌环境。

4）“生活方式假说”：肠道微生物群的功能受损和多样性。

5）内源性因素：肠灌注不足、慢性炎症/自身免疫。

肠道通透性和益生菌在炎症性肠病中的作用

肠屏障功能障碍是克罗恩病和溃疡性结肠炎的主要特征。在克罗恩病的临床表现之前，肠道通透性增加，但不足以导致疾病，这表明还涉及其他因素。漏流性腹泻和易吸收有害抗原是上皮屏障受损造成的两种后果。炎症性肠病的屏障紊乱包括上皮紧密连接的改变，即水平紧密连接链的数量减少，紧密连接蛋白表达和亚细胞分布改变。最近，发现普遍存在的参与细胞粘附的细胞糖蛋白朊蛋白在炎症性肠病中脱臼，支持屏障功能破坏导致这种疾病的概念。此外，凋亡事件、上皮细胞脱落以及腐蚀和溃疡的发生率增加会增加这种渗漏。

这些屏障缺陷归因于促炎细胞因子如TNFα、INFγ、IL-1β和IL-13的活性增强，这些细胞因子在慢性炎症的肠道中高度表达。它们可以通过荧光素渗漏分析和共焦激光内窥镜在人体内检测到。关键的是，共聚焦激光内窥镜检查评估的导致微穿孔和屏障丢失的细胞脱落增加预测了12个月内CD的复发。

虽然炎症性肠病的病因尚不清楚，但慢性炎症被认为是由于遗传易感性以及肠道微生物群的变化和改变引起的免疫反应不足所致。另一方面，对细菌刺激的粘膜反应不足导致对肠道病原体的免疫反应不足。屏障缺陷的详细表征提供了考虑和测试治疗干预的机会。除细胞因子拮抗剂外，不同的植物化合物和益生菌通过影响紧密连接蛋白的表达和分布来稳定屏障功能。在植物化合物中，猕猴桃提取物以及不同的多酚被发现在炎症性肠病模型和人类疾病中发挥抗炎作用。

关于炎症性肠病中益生菌有益作用的第一份报告是关于大肠杆菌Nissle 1917，支持溃疡性结肠炎患者维持病情缓解。下一个重要发现是，益生菌混合物VSL#3可降低溃疡性结肠炎患者的眼袋炎并对其起到保护作用。益生菌对溃疡性结肠炎成人和儿童的有益作用，但在克罗恩病中几乎没有。例如，VSL#3似乎不仅对眼袋炎有效，而且对常规治疗无效的轻中度溃疡性结肠炎也有效。积极的发现可以扩展到活动性溃疡性结肠炎儿童，使用益生菌L.reuteri或VSL#3治疗后有所改善。

炎症性肠病中益生菌作用的机制目前尚不清楚，但可能涉及直接抗炎作用，例如通过调节TLR信号，或间接作用，例如改善肠道屏障。