锂减弱或增强自噬？

对细胞培养物和苍蝇的研究表明，锂处理通过增强自噬而显示出神经保护作用。对啮齿动物模型的体内研究并未显示锂对自噬调节的一致结果，尽管所有研究的行为异常都得到了改善。这种差异至少部分是由于锂的浓度。在tauopathy模型小鼠中，4个月的口服锂治疗导致0.2 mM的锂血浆水平和增强的自噬。在SOD1G93A模型小鼠中，连续两个月每天腹腔注射锂的血浆浓度达到0.4–0.8 mM，并增强了自噬。54在aβPPswe/PS1A246E小鼠中，3个月腹腔注射锂导致0.65mm/l，但自噬减弱。在新生儿缺血模型中，未观察到血浆锂浓度，但阻止了自噬。另一方面，在大多数细胞培养研究中，锂的浓度是10毫米，这比小鼠模型研究中要高得多。然而，这些发现并不意味着高剂量的锂能增强自噬，而低剂量的锂能减弱自噬。由于锂在人体内的血浆浓度在0.2-1.5 mM之间用于治疗，因此应在培养细胞的治疗中检查类似的浓度，以确定人类疾病的治疗方法。锂对自噬的下调的另一种解释是，这是锂介导的组织保护的次要作用，从而减少细胞损伤和细胞内碎片。到目前为止，据他们所知，还没有使用成年小鼠脑卒中模型研究锂的自噬作用的报道。在急性脑损伤时，应使用成年小鼠检测锂对自噬的调节作用。

IMPase和GSK3β在锂对自噬作用中的作用

锂是GSK3β的直接和间接抑制剂。然而，一些研究支持锂的自噬增强特性不能归因于GSK3β抑制的概念。一种特异性GSK3β抑制剂SB216可延缓聚集性huntingtin和α-synuclein的清除，并损害自噬体的合成。在阿尔兹海默病模型中，一种底物竞争性GSK3抑制剂L803 mts可恢复mTOR的活性，抑制自噬并改善阿尔茨海默病样病变。在AβPPswe/PS1A246E小鼠中，锂处理上调磷酸化GSK3β（S9）的失活形式并阻止自噬。研究表明，GSK3β通过上调mTOR途径而成为自噬阳性调节因子。另一方面，mTOR抑制剂雷帕霉素在突变P301S tau转基因小鼠中诱导自噬并伴随GSK3β（磷酸化-Ser9）的非活性形式的升高。与GSK3β相比，IMPase在锂的自噬增强作用中发挥作用，促进huntingtin，α-synuclein，和蜡样脂褐素的体外研究。在不久的将来，他们将利用小鼠模型，研究IMPase参与锂的自噬增强特性。

大多数数据表明，锂总是产生神经保护作用对神经病理条件，即使锂负调节自噬。许多体外研究表明，锂的自噬增强作用使用的锂浓度高于那些用于治疗。这些研究不容易翻译成应用于人类研究。进行了肌萎缩侧索硬化患者口服锂盐的3期多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。75该试验未发现锂盐对肌萎缩侧索硬化患者生存有益的证据。对包括亨廷顿病和脊髓小脑共济失调3型在内的多聚谷氨酰胺疾病的试验进行了描述。锂是安全的，耐受性良好，但没有改善或影响进展。然而，值得注意的是，一项针对遗忘性轻度认知障碍患者的安慰剂对照临床试验表明，长期锂治疗可能会减缓向阿尔兹海默病的转化，降低脑脊液中磷酸化tau的水平。锂的自噬增强特性可能有助于这种改善。