人参脑作用的分子机制

对谷氨酸能神经传递的影响

人参皂甙对大脑具有普遍的刺激作用。人参皂甙Rb1通过PKA依赖的信号通路增加神经元中的谷氨酸释放，而人参皂甙Rg1以钙/钙调素依赖的蛋白激酶II（CaMKII）依赖的方式诱导谷氨酸释放。Ocotillol是西洋参中的人参皂苷-F11的衍生物，对二尖瓣细胞的自发动作电位放电和膜电位去极化有兴奋作用。α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）/海藻酸钠受体拮抗剂6-氰基-7-硝基喹喔啉-2,3-二酮（CNQX）和N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）受体拮抗剂D-AP5消除了这种效应，表明谷氨酸能传递在ocotillol的作用中起作用。人参皂甙Rb3灌注促进了动作电位在体感皮层的传递。补充人参皂甙Rg1可改善老年小鼠的行为学表现，并通过雷帕霉素（mTOR）途径的哺乳动物靶点显著上调海马突触可塑性相关蛋白的表达，包括突触素、NMDAR亚基1、突触后密度蛋白95（PSD95）和CaMKIIα。三七皂苷R1是从三七中提取的一种主要皂苷，可能通过抑制电压门控的K+电流，通过降低棘波阈值，提高海马脑片CA1区锥体神经元的膜兴奋性。它还逆转了Aβ1–42寡聚体诱导的长时程增强损伤。其他研究表明，人参皂甙Rb1抑制L型电压门控钙通道的活性，而不影响海马神经元中的N型或P/Q型钙通道。Gintonin是一种从人参中新发现的化合物，可激活具有高亲和力的G蛋白偶联溶血磷脂酸（LPA1）受体。Gintonin刺激神经递质释放，并通过中央突触中的LPA1受体激活促进突触增强。Gintonin包含两种成分：“人参主要胶乳样蛋白151”（GLP）和人参核糖核酸酶样贮藏蛋白；最近的研究确定了人参主要胶乳样蛋白151的结构及其提出的溶血磷脂酸结合机制。LPA1受体定位于培养的海马神经元的树突棘中，这些树突棘是谷氨酸能突触的位点。

对单胺类神经递质的影响

人参皂甙可影响单胺信号传导。从三七中提取的总皂苷增加了5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素的水平，这表明它可能通过调节大脑单胺水平而具有抗抑郁作用。

对雌激素信号传导的影响

人参皂甙Rb1治疗后，在强迫游泳试验中提高了物体识别能力并缩短了静止时间。雌激素受体拮抗剂克罗米芬的预处理阻断了这些效应，表明它们依赖于雌激素受体。红参还可防止固定应激小鼠雌激素受体β的下调。

对一氧化氮产生的影响

许多研究表明人参皂甙能抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）。口服剂量为20和30 mg/kg的Rg3调节小鼠注射脂多糖（LPS）后TNF-α、IL-1β和IL-6 mRNA的增加。再治疗的保护作用通过LPS刺激的BV-2小胶质细胞中的磷酸化p38、iNOS和环氧合酶-2（COX-2）信号通路发生。Rg5的细菌代谢物是热加工人参的主要成分，Rh3也降低了iNOS、TNF-α和IL-6的表达，并增加了LPS刺激的BV-2小胶质细胞中血红素氧合酶-1（HO-1）的表达。与iNOS一样，人参抑制神经元型一氧化氮合酶（nNOS）。人参皂甙通过肠道菌群转化，一种产品Rh2降低了海马中nNOS的表达，而另一种产品Rg3降低了其在新皮质中的表达。人参皂甙Rg1通过阻断钙流入神经元细胞并降低nNOS活性对培养海马细胞缺血再灌注损伤具有神经保护作用。与iNOS和nNOS相比，人参皂甙似乎能刺激内皮型一氧化氮合酶（eNOS），并可能对循环产生有益的影响。人参皂甙Rg1可增加人脐静脉内皮细胞GR、PI3K、Akt/PKB和eNOS的磷酸化，导致NO生成。GR的敲除调节了Rg1诱导NO的产生。结果表明，Rg1可以作为GR的激动剂配体，激活的GR可以通过PI3K/Akt途径诱导eNOS快速产生NO。这是应对氧化应激的一个重要的适应性途径，许多研究指出该途径是膳食植物化学物质的靶点。在生理条件下，Keap1将Nrf2转录因子保持在细胞质中，使其泛素化并被蛋白酶体降解；但当细胞暴露于神经退行性疾病介导的氧化应激时，Keap1中涉及磷酸化和/或氧化还原修饰的信号阻断Keap1-Cul3-Rbx1 E3泛素连接酶复合物的酶活性，导致Nrf2泛素化和降解的减少。结果，游离的Nrf2易位到细胞核中，在那里它反式激活许多细胞保护基因的抗氧化反应元件（ARE）。Rg1预处理诱导Nrf2核易位和PI3K/Akt途径活化，可拮抗铁诱导的培养神经元活性氧（ROS）增加和线粒体跨膜电位降低。同样，人参皂甙Rh3增加了Nrf2 DNA结合活性和sirtuin 1（SIRT1）水平，从而抑制培养细胞中的NF-κB。从人参中提取的原人参三醇在3-硝基丙酸诱导损伤后增加进入细胞核的Nrf2，并诱导II期抗氧化酶的表达，包括HO-1和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（N阿尔兹海默病PH）醌氧化酶1。从三七中分离的三七皂苷R1增加了Nrf2的核易位和ARE活性，并上调了PC12细胞中HO-1、N阿尔兹海默病PH醌氧化酶1和γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-GCSc）的表达和活性。结果表明Keap1/Nrf2通路在人参的神经保护作用中起着重要作用。