神经系统疾病中的自噬与神经细胞死亡

“自噬”一词源于希腊语，意为“自我进食”，由Christian de Duve在40多年前首次提出，主要基于观察到的线粒体和其他细胞内结构在灌注了胰高血糖素的大鼠肝脏溶酶体中的降解。近年来，科学界“重新发现”了自噬，许多实验室对我们理解和理解这一过程的生理意义做出了重大贡献。尽管自噬的重要性在哺乳动物系统中已被充分认识，但在描述自噬如何在分子水平上被调控和执行方面的许多机制突破已经在酵母（酿酒酵母）中取得。目前，通过对酵母进行基因筛选，已鉴定出32种不同的自噬相关基因（Atg），其中许多基因在粘菌、植物、蠕虫、苍蝇和哺乳动物中都是保守的，强调了自噬过程在整个系统发育过程中对饥饿反应的重要性。

自噬有三种类型：宏自噬、微自噬和伴侣介导的自噬，它们都促进溶酶体中细胞溶质成分的蛋白水解降解。宏自噬通过一个被称为自噬体的双膜结合囊泡将细胞质货物输送到溶酶体，该囊泡与溶酶体融合形成自溶体。相反，在微自噬中，溶酶体通过溶酶体膜的内陷直接吸收细胞溶质成分。宏观和微观自噬都能通过选择性和非选择性机制吞噬大结构。在伴侣介导的自噬（CMA）中，靶蛋白在溶酶体膜上与伴侣蛋白（如Hsc-70）的复合物中易位，后者被溶酶体膜受体溶酶体相关膜蛋白2A（LAMP-2A）识别，导致其去折叠和降解。由于近年来对巨细胞自噬及其在疾病中的作用的研究越来越受到重视，本综述着重于巨细胞自噬（以下简称“自噬”）的分子和细胞方面，以及在健康和病理条件下如何调控巨细胞自噬。

自噬是一个保守的过程，利用双膜小泡将细胞质内容物传递到溶酶体进行降解。虽然自噬可能影响人类生物学和疾病的许多方面。自噬与主要的神经退行性疾病的发病机制有关，尽管关于它如何影响这些疾病的概念仍在发展中。自噬曾经被认为主要是一种替代性的细胞死亡途径，现在被广泛认为是健康细胞内一种重要的稳态机制，也是一种重要的细胞保护反应，在面对衰老和疾病相关的代谢挑战时被动员起来。在阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、亨廷顿氏症、肌萎缩侧索硬化症和其他疾病中，自噬不同阶段的损伤导致致病蛋白和受损细胞器的积聚，同时破坏自噬对神经元的关键促生存和抗凋亡作用。在各种神经系统疾病中，缺陷在自噬途径中的位置及其分子基础的差异影响神经元细胞死亡的模式和速度。未来对这些疾病的治疗策略将部分通过了解自噬破坏对神经退行性疾病的多方面影响来指导。

自噬是一个自我降解的过程，在发育的关键时期和对营养胁迫的反应中对平衡能量来源非常重要。自噬在去除错误折叠或聚集的蛋白质、清除受损的细胞器（如线粒体、内质网和过氧化物酶体）以及清除细胞内病原体方面也起着管家作用。因此，自噬通常被认为是一种生存机制，尽管它的解除调控与非凋亡细胞死亡有关。自噬在去除特定的细胞器、核糖体和蛋白质聚集体方面可以是非选择性的，也可以是选择性的，尽管调控选择性自噬的机制尚未完全阐明。除了消除细胞内聚集体和受损的细胞器外，自噬还能促进细胞衰老和细胞表面抗原呈递，防止基因组不稳定和坏死，使其在预防癌症、神经退行性变、心肌病、糖尿病、肝病等疾病方面发挥关键作用，自身免疫性疾病和感染。

英国剑桥CB2 OSP剑桥大学临床医学院剑桥医学研究所医学遗传学系和美国新墨西哥大学健康科学中心分子遗传学和微生物学系和神经学系的研究人员在“自噬在神经退行性疾病和传染病中的治疗靶向性研究”的综述文章中，重点讨论了自噬对某些神经退行性疾病和传染病的保护作用。自噬增强了有毒的、细胞质的、易聚集的蛋白质和传染源的清除。自噬的有益作用现在可以扩展到支持细胞存活和调节炎症。炎症的自噬控制是一个领域，自噬对感染性疾病和神经退行性疾病都有类似的好处，除了直接清除致病因子。支持自噬调节在这种情况下潜在治疗效用的临床前数据正在积累。