小肠细菌过度生长与系统性硬化症研究

系统性硬化症又名硬皮病（Scleroderma）或系统性硬皮病，是一种慢性结缔组织自身免疫性疾病，以微血管病变、全身炎症、广泛纤维化为特征的慢性疾病。75%至90%的患者有弥漫性或局限性皮肤系统性硬化症。它也是一种临床异质性全身性疾病。其特点是皮肤和消化道等内脏器官结缔组织增厚，可导致内脏功能紊乱。

Pittman等人在系统性硬化症小肠细菌过度生长的系统评价中报道系统性硬化症患者几乎都有胃肠道症状。小肠细菌过度生长发生在30-60%的患者中，导致营养不良和生活质量受损（Pittman, et al. 2018.）。Freema在《Clinician Revies》撰文报道根据法国欧洲风湿病大会上发表的一项研究数据得出超过三分之一的系统性硬化和肠道症状患者胃肠道细菌增多，肠道微生物类型改变，或两者兼而有之。在2年的时间里主诉胃肠道症状的患者中有38%检测出小肠细菌过度生长（Freema. 2013.）。

小肠细菌过度生长是一种异质性综合征，其特征为小肠中细菌数目的增加和/或异常细菌类型的增加或改变。小肠细菌主要为厌氧的革兰氏阴性杆菌，小肠细菌过度生长可表现为致病细菌或有益细菌的过度生长，无论是致病菌还是益生菌在小肠过度生长都会损害胃肠和肠道外系统的健康。小肠细菌过度生长还常常伴有古生菌产甲烷杆菌过度生长或真菌过度生长。

小肠细菌过度生长和肠道菌群组成的变化也可能促进细菌移位，即细菌通过小肠粘膜进入血液。小肠的一个主要功能是吸收，肠道细菌和细菌代谢产物增加时会造成肠粘膜通透性增加，称之为肠漏。小肠细菌过多，其中一个主要代谢产物的脂多糖，有称为内毒素，脂多糖进入血液可以造成全身炎症，激活免疫系统，导致多种自身免疫性疾病，依据每个人不同的基因易感性，会导致不同的自身免疫性疾病疾病。目前，已经证实由于小肠细菌过度生长和脂多糖引起的自身免疫性疾病有类风湿关节炎、风湿热、免疫性肝炎、免疫性肾病/肾小球肾炎、系统性硬化症（硬皮病）、系统性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、一型和二型糖尿病、血管炎，已经炎症性肠病等。

2、研究的意义

胃肠道是仅次于皮肤的第二常见系统性硬化症靶点。胃肠道受累在患者中非常常见，食道和小肠更容易受损。胃肠道受累是系统性硬化症的常见症状。小肠细菌过度生长在系统性硬化症患者中有高发病率。

目前，临床对系统性硬化症的治疗以抑制免疫为主要治疗方法，免疫抑制降低患者的免疫力，带来一系列严重后果。近年来肠道微生态领域研究的快速发展，带动了免疫微生态学的发展，也为治疗系统性硬化症带来了新的希望，以肠道微生态为靶点，从调节肠道微生态入手治疗系统性硬化症，特别是从小肠细菌过度生长入手重建肠道菌群平衡是当前治疗系统性硬化症的国际前沿领域。在调节肠道微生态，重建肠道菌群平衡，我国有超越国外的有利条件。在这个领域进行研究，一定会带到我科的发展，提高科室在国内免疫领域的学术地位和医疗地位。

研究小肠细菌过度生长和细菌的代谢产物可以帮助发现导致系统性硬化症疾病产生和发展的潜在因素，有助于更精准和有效地设计合理的治疗方案，提高诊疗水平，还能促进科室的学科建设和学术发展。

3、目标成果

    1）发现在本地区系统性硬化症小肠细菌过度生长的发病率。

    2）发现小肠细菌过度生长和系统性硬化症的相关性。帮助制定合理的治疗方案。

    3）检查血液脂多糖、尿液乳果糖/甘露醇比例和粪钙卫蛋白的变化，可以解释小肠细菌过度生长参与系统性硬化症的发病和发展的机制。

    4）在核心期刊发表数篇填补国内外空白的文章。

    5）在研究成果发表以后，向有关主管部门申请科学研究基金。