内毒素血症与复发性妊娠丢失关系探讨

妊娠丢失（又称流产）是一种出人意料的常见现象。世界卫生组织（WHO）将妊娠丢失定义为妊娠20周以前终止。复发性妊娠丢失（又称反复流产），英国皇家妇产科医师协会标准是连续发生3次或3次以上并于妊娠24周前的胎儿丢失。美国生殖医学学会的标准是2次或2 次以上妊娠失败。中国通常将3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失定义为复发性妊娠丢失。约有大约5%的生育期妇女发生2次或2次以上的妊娠丢失者，约有1%发生3次或3次以上妊娠丢失。

根据Ford和Schust在《妇产科综述》“复发性妊娠丢失：病因，诊断和治疗”一文的报道，在所有临床认可的妊娠中，约有15-20%会导致自发性妊娠丢失，据信还有高达40-50%的妊娠在临床认可之前失败。复发性妊娠丢失的发生率为3-5%，约30%的病例病因不明（Ford and Schust. 2009.）。

患有复发性妊娠丢失的妇女未诊断的肠道疾病患病率较高。在复发性妊娠丢失妇女的子宫内膜组织中，观察到促炎细胞因子和Nalp-3炎性体的高表达。Tersini等人2018年在《转化医学》发表了他们的研究报告“复发性妊娠丢失与肠漏有关：子宫内膜炎症的新致病模型？”。他们通过临床研究发现，与健康对照组相比，复发性妊娠丢失组肠通透性异常（P<0.0001）、血液脂多糖升高（P<0.05）、并伴有明显的焦虑（P<0.05）和抑郁（P<0.05）。复发性妊娠丢失组子宫内膜Nalp-3、caspase-1和IL-1β表达显著升高（P<0.0001；P<0.05和P<0.001）。复发性妊娠丢失患者子宫内膜IL-18水平无明显升高。复发性妊娠丢失患者小肠通透性增高与子宫内膜Nalp-3表达异常增高有显著相关性（P<0.01）。此外，在复发性妊娠丢失妇女中，较高的脂多糖血清水平（细菌源性Nalp-3复合物激活剂）显示与异常的子宫内膜Nalp-3炎性体表达相关（P<0.01）。他们提出复发性妊娠丢失妇女可能发生肠道渗漏，并允许免疫触发物质进入循环，可能引起子宫内膜固有免疫反应，从而导致流产。诊断和治疗肠漏引起的肠道疾病可能改善子宫内膜环境和妊娠结局（Tersini, et al. 2018.）。

    脂多糖又称内毒素，是一种由脂质和多糖组成的大分子，存在于革兰氏阴性细菌的外膜中，是革兰氏阳性细菌外膜的主要组成部分，对细菌的结构完整性有很大的贡献，并能保护膜免受某些化学攻击。脂多糖是一种导致炎症的致炎分子，可以引起肠壁的炎症，进入血液之后，可以导致内毒素血症，激活一系列炎症反应，导致身体多器官的病理，包括引起子宫内膜炎。

    小肠的主要功能是消化和吸收，当发生小肠细菌过度生长时，会有大量革兰氏阴性杆菌繁殖，产生过多的脂多糖，造成肠粘膜屏障发生炎症，肠壁的通透性增加，脂多糖进入血液。现在有证据表明，肠粘膜功能障碍，以革兰氏阴性菌易位增加为特征，被称为“漏肠”，在抑郁症的炎症病理生理学中发挥作用。与肠道渗漏有关的脂多糖易位增加，可能会导致抑郁症和特定疾病行为症状患者的免疫反应和全身组织炎症。

Kolte等人报道复发性妊娠丢失患者的心理压力和抑郁症明显比正常妊娠患者更常见。从致病的角度来看，值得注意的是，有证据表明抑郁和炎症是相互交织、相互促进的。这种双向循环，其中抑郁症促进炎症反应和炎症促进抑郁症可能会对健康产生影响。事实上，升高的炎症信号会扰乱神经递质代谢，损害神经元健康，并改变情绪相关脑区的神经活动。特别是，已有研究表明，促炎细胞因子和脂多糖可能诱发抑郁症状。另一方面，抑郁症伴随着炎症反应系统的激活（Kolte, et al. 2015.）。