Toll样受体与免疫性疾病

1、Toll样受体4在肠肝轴中的激活作用

肠肝轴这一机制把肠道微生物群、屏障功能和肝脏生理的免疫反应的联系在一起。当发生菌群紊乱，特别是小肠细菌过度生长时，脂多糖增加，激活Toll样受体4（TLR-4）和加重肠屏障功能受损。肠源性产物从肠腔到器官壁和血流的增加影响肠道运动和肝脏生物学。Carotti等人通过对不同肝细胞类型的活性研究了肠道细菌移位和/或细菌产物激活肝脏炎症和纤维化的机制。正常情况下肠粘膜有耐受性，在微生物群失衡的情况下，肠粘膜发生炎症浸润，通透性增加。脂多糖（LPS）诱导活化的巨噬细胞（MmI）释放炎症介质，如前列腺素（PGS）和一氧化氮（NO）。脂多糖还能到达肌层并与平滑肌细胞Toll样受体4（TLR-4）结合。两种情况均引起平滑肌细胞形态功能改变。肠道运动能力的降低进一步导致肠道微生物群失衡，从而导致肠道菌群失调。肠道菌群失调引起屏障损伤及相关细菌和脂多糖移位。大量移位的脂多糖通过门静脉到达血管并到达肝脏。肝细胞表达Toll样受体-4。在脂多糖耐受性丧失的情况下，如在非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎或病毒性慢性肝炎中，TLR-4被肠源性脂多糖激活并过度表达。miRNAs（miR155，miR21，let-7i）和趋化因子受体（CXCR4，CXCR7）的平衡改变可以促进这种情况的发生。然后，炎症细胞的激活和募集，肝导管反应和内皮细胞和星状细胞的激活，驱动肝脏炎症和纤维化。右侧为主要参与纤维化的介质（TGF-β、IGF-1、TNF-α、IL-6），左侧为炎症相关介质（TNF-α、IL-6、IL-1α、IL-8、GM-CSF、IFN-γ）。

2、Toll样4受体对神经精神疾病的作用

TLR-4是Toll样受体家族中较具特征的成员之一，它主要由革兰氏阴性菌脂多糖激活。在大脑中，TLR-4组织对感染或细胞损伤的固有免疫反应，但也具有其他生理功能。近年来，一些证据表明TLR-4在应激和应激相关的神经精神疾病中起作用。外周和脑TLR-4的激活触发疾病行为，其表达是抑郁症的危险因素。抑郁症和自杀患者外周血和死后脑组织中TLR-4信号通路的某些成分上调。神经精神疾病的“漏肠”假说是基于肠道通透性增加的结果，这导致细菌易位能够激活TLR－4。在被诊断为精神分裂症、双相情感障碍和孤独症儿童中，外周TLR-4表达/活性增强。Gárate等人报道应激暴露后上调小鼠前额叶皮层TLR-4信号通路，触发神经炎症和调节肠屏障功能/通透性发挥双重作用。此外，抗生素去污可能在应激相关的病理中起到保护作用，表现为肠通透性增加（肠漏）和抑郁。化学暴露导致肠道严重紊乱，包括硬壁菌门和柔嫩菌门数量增加，类杆菌数量减少， 代表肠道渗漏的特征的Claudin-2的增加，侵入肠道的有害物质导致门静脉内毒素血症，导致小肠和大脑中Toll样受体4（TLR4）活性上调，导致神经异常、神经炎症、慢性疲劳和胃肠道紊乱（Alhasson，et al., 2017.）。