肠粘膜屏障

保护肠粘膜的天然免疫机制包括机械、细胞和化学成分，在三个水平上起作用：上皮外、上皮和上皮下。机械因素是上皮的物理屏障，伴随着粘液涂层、肠细胞脱落和蠕动。化学元素包括病原体识别分子、蛋白质或肽，它们可以诱导微生物的杀灭，细胞因子可以调节免疫反应。细胞成分包括上皮细胞、肥大细胞、树突状细胞、巨噬细胞、粒细胞等吞噬细胞、自然杀伤细胞和γδT细胞。

上皮外防御屏障包括抗菌蛋白和多肽，如破坏微生物细胞壁的溶菌酶和防御素、粘液涂层（可诱使细菌通过蠕动被清除）和提供对殖民抵抗的共生菌群。上皮细胞水平的防御包括上皮单层和紧密连接的机械屏障，识别高度保守基序的模式识别受体（pattern recognition receptors, PRRs)），存在于大量微生物中的指定病原体相关分子模式（pathogen associated molecular patterns, PAMPs），但不包括它们宿主，通常对微生物的致病性或生存至关重要。pathogen associated molecular patterns (PAMPs的例子是脂多糖或肽聚糖，它们都是细菌细胞壁的组成部分，但不是宿主细胞壁。与适应性免疫中的淋巴细胞受体不同，先天免疫系统的受体是种系编码的，因此不会因先前接触病原体而改变。与模式识别受体结合触发趋化因子的分泌，从而导致先天免疫反应的细胞成分的募集。

小肠隐窝显示有分泌颗粒的Paneth细胞、干细胞、肠细胞、分泌粘液的杯状细胞和中间细胞（Paneth细胞和杯状细胞的特征）。有时在绒毛中观察到具有盘状细胞和杯状细胞形态特征的细胞，称为中间细胞，虽然中间细胞的功能尚不清楚，但它们已经被证明表达防御素。

一、肠粘膜屏障和肠通透性的定义

 “粘膜屏障”一词来描述将内部环境与腔内环境分离的复杂结构。物理屏障包括由血管内皮、上皮细胞衬里和粘液层组成的细胞成分。在这个物理屏障旁边，化学物质也参与了屏障的功能。它们由消化分泌物、免疫分子、细胞因子等细胞产物、炎症介质和抗菌肽组成，主要由小肠隐窝中的Paneth细胞产生。肠道微生物群参与代谢过程并调节屏障，但本身并不代表屏障功能。

“肠屏障”和“肠通透性”描述了同一解剖结构的两个不同方面，肠壁由四层组成，粘膜、粘膜下层、肌层和浆膜层。“肠屏障”是由肠胃病学家、免疫学家和微生物学家建立的一个术语，强调肠道的保护成分，保护我们免受细菌入侵或其他微生物及其毒素的入侵。“肠通透性”定义为在没有中毒迹象的健康个体中发现的稳定通透性，炎症或肠功能受损成对的肠通透性定义为：与正常通透性相比，紊乱的通透性是非暂时性改变的，导致肠内稳态丧失、功能受损和疾病，因此，根据建议的定义，肠通透性可以理解为肠屏障的一个可测量特征（Bischoff SC. 2011.）。

肠粘膜是一种排列在肠道表面的膜。它主要来源于内胚层。肠粘膜屏障将外部环境与体内环境分开，是人体对外界环境的最大和最重要的屏障。一方面，需要有一个完整的肠屏障保护人体生物免受微生物和毒素的侵袭，是肠道抵御外来病原体的第一道防线。这一功能主要由上皮的完整性和封闭细胞旁空间的紧密连接决定。另一方面，这种屏障又必须是开放的，以吸收必需的液体和营养物质。这种对立的目标是通过肠屏障所包含的复杂解剖结构和功能结构实现的，其功能状态用肠通透性来描述。肠粘膜的这种选择性渗透作用，在正常状态情况下禁止细菌、肠内的毒素和大分子物质通过，但是允许水分子、离子和小分子营养物通过，起到吸收和转化营养的作用。肠粘膜屏障功能依赖于从上皮层延伸到粘液层的大量蛋白质和脂质成分的复杂整合网络。肠粘膜屏障由内在固有屏障和外源性屏障两部分组成。

二、肠粘膜的内在固有屏障

肠粘膜的内在的屏障是由上皮细胞和相关连接结构组成，构成肠粘膜屏障的基本结构。上皮细胞排列在消化管内，形成高度有序的极化层，具有典型的细胞形态和组织结构。肠粘膜上皮细胞通过形成复杂的蛋白质网络来维持其选择性屏障功能。细胞粘附和细胞间通讯是形成这种细胞膜的先决条件，细胞连接是通过桥粒（Desmosomes）、粘附连接（Adherens Junctions）、紧密连接（Tight Junctions）和缝隙连接（Gap Junctions）等多种连接组合介导的。这些复合物由跨膜蛋白组成，跨膜蛋白在细胞外与邻近细胞相互作用，在细胞内与连接细胞骨架的衔接蛋白相互作用，它们在物理和功能上进行了合作。这些蛋白质网络机械地连接相邻细胞并封闭细胞间隙。这些连接封闭了细胞间隙，从而建立了基本的肠道屏障。这些细胞-细胞连接形成信号中枢，不仅介导细胞-细胞粘附，而且影响细胞行为的多个方面，有助于协调上皮细胞的形状、极性和功能。（A D Rusu, et al., 2020）。肠粘膜的细胞粘附在肠粘膜屏障的发育、组织形态发生和增殖的调控中起着重要作用。肠上皮屏障功能障碍是导致炎症性疾病（包括食物过敏、炎症性肠病和腹腔疾病）易感性的主要因素。