肥胖人群的肠道微生物

肥胖是一种世界性的流行病。因为肥胖在全球的流行迅速增长，已经成为一个世界性的公共卫生问题。肥胖影响到全球超过1.077亿儿童和6.037亿成年人，占与高体重指数（BMI）有关的死亡人数的60%以上。肥胖与多种不良共病的发病率密切相关，如心血管疾病、2型糖尿病和其它代谢性疾病，以及癌症等，导致流行病规模的重大经济和社会负担。我们正面临由肥胖流行病引发的全球代谢健康危机。

肥胖症是一种复杂的多因素疾病，包括遗传、生活方式、环境因素和其它疾病等因素。近年来对肠道微生态研究的进展，表明肠道微生物与人的关系也是导致肥胖的危险因素。尽管肥胖症发病率的增加与许多因素有关，包括容易获得高能量食物和体力活动的减少，但越来越多的证据支持肠道微生物组群的改变作为肥胖症的媒介所起的重要作用。特别是肠道细菌和细菌代谢产物、肠粘膜通透性、炎症和内毒素血症与肥胖的关系引起了的密切关注。由于基因测序技术的进步，我们对肠道微生物组与肥胖之间复杂关系的理解也越来越深入。肠道微生物群作为一个相对较新的因素出现，在肥胖的发生和发展中可能发挥着更为密切的作用。肠道微生物群由数以万亿计的细菌组成，这些细菌在人体新陈代谢中起着重要作用。动物和人类研究表明，肥胖和代谢综合征患者的正常微生物平衡失调。导致体重增加的细菌被认为能诱导与脂质和碳水化合物代谢相关的基因的表达，从而从饮食中获得更多的能量。

美国加州奥本海默应激神经生物学中心和加州大学洛杉矶分校治愈消化疾病研究中心的研究人员在《Curr Obes Rep》发表综述文章“肠道微生物组与肥胖：肥胖的合理解释”，总结了肠道微生物群诱导肥胖的可能机制的最新证据。该综述阐述了肠道微生物群对能量获取和代谢机制变化、代谢和免疫相互作用以及脑功能和行为可能变化的一些众所周知的影响。文章指出，尽管我们与肠道微生物群之间的共生关系以及这种关系的紊乱如何影响我们的健康了解有限，但有令人信服的证据表明，肠道微生物群在肥胖症的发展和长期存在中起着重要作用。

根据目前的研究结果，我们知道肠道微生物群导致肥胖的机制包括以下主要途径：1）能量收集的变化，2）代谢途径的变化，3）诱导炎症反应的作用，以及4）大脑和行为的可能变化。

成人肠道微生物群主要由两个菌门组成，既厚壁菌门和拟杆菌门，它们占肠道中约90%的细菌。在动物和人类研究中都发现肥胖与肠道微生物群的不同组成有关。许多研究指出，拟杆菌丰度的相对减少以及厚壁菌群的相对增加是“致肥胖微生物群”的一个特征。法国国家农业研究所的研究人员报告了他们对123名非肥胖者和169名肥胖丹麦人的肠道微生物组成及其功能进行的研究结果。他们发现两组个体在肠道微生物基因数量和肠道细菌丰富度上存在差异。它们含有不同比例的已知和以前未知的细菌种类；细菌丰富度较低的个体（占总人口的23%）的特征是总体肥胖、胰岛素抵抗和血脂异常更为明显，与细菌丰富度较高的个体相比，炎症表型更为明显。随着时间的推移，细菌含量较低的人群中的肥胖者体重也会增加。只有少数细菌种类足以区分细菌丰富度高和低的个体，甚至区分瘦和胖的参与者。他们得出了高基因计数（HGC）和低基因计数（LGC）的概念，根据肠道微生物群的变化进行分类，确定了普通白人成年人群中可能增加发展为肥胖相关共病风险的个体亚群。

高基因计数微生物组包括大肠厌氧菌、丁氏十字杆菌、阿克曼菌和粪杆菌；具有较高的阿克曼氏菌（疣状克罗比亚）：瘤胃球菌扭矩/gnavus比率。有利于消化系统健康的高基因计数微生物群的定义特征包括：丁酸盐生产菌的比例增加、产氢倾向增加、产甲烷/产气生态系统的发展以及硫化氢的减少。高基因计数个体的肠道微生物群功能强大，代谢紊乱和肥胖的患病率较低。

低基因计数细菌的其他成员包括对聚乳酸菌、弯曲杆菌、双孢菌、卟啉单胞菌、葡萄球菌和厌氧菌。此外，低基因计数个体中的关键细菌代谢物很少包括β-葡萄糖醛酸盐降解模块、芳香族氨基酸降解模块和异化亚硝酸盐还原模块，所有这些都是已知对人体有害的因素。低基因计数个体中有更高比例的促炎细菌，如类杆菌和瘤胃球菌，它们都与炎症性肠病相关。

比较体重指数正常的人和厌食症瘦人的肠道微生物群发现，肥胖者的厚壁菌群较高，拟杆菌比例较低。宏基因组学研究发现肥胖个体的细菌多样性和拟杆菌比例较低，但放线杆菌比例高于瘦个体，而肥胖个体的比例差异较大厚壁菌不显著。因此，厚壁菌与拟杆菌相对丰度的比值（即F/B比值）似乎是肥胖易感性的生物标志物。虽然有大量证据表明，类杆菌和厚壁菌比例的改变会导致肥胖的发生，但这一点最近受到了挑战。针对人类肠道微生物组和肥胖的荟萃分析无法发现厚壁菌与拟杆菌相对丰度的比值与肥胖状态之间的明确趋势，表明肠道菌群对肥胖症的影响可能比这些细菌门比例失衡要复杂得多，远远超过简单的细菌比例不平衡状态。通过饮食、预处理和益生菌、抗生素、手术和粪便移植来调节肠道微生物群可能对肥胖症流行产生重大影响。

C反应蛋白是炎症的标志物和心血管风险的预测因子。加拿大魁北克省蒙特利尔市麦吉尔大学流行病学、生物统计学和职业卫生系的研究人员在一项综述和荟萃分析确定了51项横断面研究，调查了成人肥胖与C反应蛋白之间的关系，证明肥胖与C反应蛋白水平升高有关。在女性和北美/欧洲，这种关联更为强烈。性别差异只出现在成年期。

肠道通透性被认为是与肥胖炎症过程相关的一个重要因素。能量摄入增加导致的肠道微生物群组成的变化可引起肠粘膜炎症和肠道通透性的变化。小肠细菌过度生长可以造成肠通透性增加（肠漏）并产生脂多糖，这些因素共同导致代谢性内毒素血症的增加和循环系统内血浆脂多糖等成分的增加，诱发炎症。而炎症细胞分泌的促炎细胞因子会导致屏障破坏。炎症过程会促进肠胶质细胞的破坏，进而导致上皮衬里的破坏。影响肠粘膜通透性的另一个机制是引发代谢性内毒素血症。代谢性内毒素血症一词是指健康对照组肠内脂多糖升高2-3倍。然而，代谢性内毒素血症的长期影响是有害的，并且与心血管疾病和糖尿病等代谢性疾病有关。尽管代谢性内毒素血症与肥胖有关，但其确切的潜在机制仍有待确定。所有这些研究都表明肠道通透性的增加在肥胖相关的全身炎症中起作用。

大量的动物和人体研究证据表明，肠道微生物群代谢活动的变化会通过多种机制导致肥胖的发生。肠道微生物群、宿主代谢途径、免疫系统、脂肪组织、遗传因素以及宿主行为和饮食之间存在着复杂的关系。饮食、肠道菌群和宿主之间的紧密相互作用可能是微生物和人类之间古老共生关系的基础。快速发展的基因测序分析技术有望增加我们对宿主和肠道微生物之间代谢协作的了解，以及肠道微生物群影响宿主摄食行为和导致肥胖的免疫系统反应的机制。