了解肠肝轴预防和治疗肝病

人类是超有机体。人类大肠内有数十万亿的微生物，相当于大约2公斤的细胞，大约相当于大脑的重量！这些细菌可以做各种各样的事情-发酵不易消化的食物，产生大量的代谢物，并与宿主的各个部分交流。

了解肠道细菌是如何与我们的不同器官或组织进行对话的，正成为了解我们健康、疾病和生命的重要组成部分。肝脏与小肠有直接联系。我们有一个肠肝轴，既大肠中的细菌能够通过门脉循环与肝脏进行交流。细菌产生各种代谢物，被小肠吸收后，通过门静脉直接传送到肝脏，或者用作能量，或者作为信号和调节分子。

非酒精性脂肪肝困扰着全球约25%的人口，被认为是一种无声的疾病。这意味着许多人没有任何疾病症状，只有在疾病发展到晚期时才被发现。了解肠道细菌和肝脏的对话机制，对于预防和治疗肝脏疾病，如非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、肝纤维化等具有重要意义。研究肠道细菌和肝病的关系为我们提供了以下方面的新见解：1）我们将可以知道如何通过控制肠道细菌以减少肝脏疾病；2）如何通过改变肠道细菌通过肠肝轴的关系改变脂类代谢；3）如何通过重建肠道微生态的平衡改善身体的整体健康。

研究发现，某些特定的细菌对非酒精性脂肪肝的病因很重要，并且可以被用于治疗。动物实验表明，益生元膳食纤维能够显著改变肠道细菌的数量，并预防高脂饮食大鼠的脂肪肝。

    大肠中的细菌能够利用小肠没有消化的物质（如膳食纤维和某些植物化学物质）来维持自身的生存，同时产生短链脂肪酸。这些短链脂肪酸是发酵产物，可被体内某些细胞用于能量代谢、代谢调节和细胞信号传导。特别是，来自肠道微生物组的醋酸和丙酸盐已经被证明可以调节肝脏中的脂质代谢。这是肠道和肝脏之间串扰的一个潜在的关键机制，可以减少脂肪肝。

另一个潜在的调节机制是通过脂多糖来实现的。脂多糖是由革兰氏阴性细菌产生的物质，当脂多糖进入门静脉会导致脂肪等组织释放的炎性细胞因子的增加，促进其他组织（如肝脏）的并发症。到达肝脏的脂多糖可以直接激发肝脏的免疫细胞，引起肝脏的免疫反应，严重时可以导致免疫性肝炎。

关于肠道细菌和肝脏直接联系的中间环节除了门静脉，肠粘膜通透性是一个决定因素。正常的肠粘膜具有选择性通透性，控制进入血液的物质。当某些原因造成肠粘膜通透性增加时，既发生肠漏，这种选择性通透性失控，肠道细菌产生的代谢产物就可以进入血液到达肝脏。由此产生出肝脏疾病的“漏肠假说”，用以介绍肠道细菌和肝脏之间的关系。细菌从肠道进入肠字以外的器官可能有助于疾病的发生和发展。

根据肠漏假说，肠漏是由于肠屏障受损导致的，肝病患者有肠漏综合征。把某些不易消化的标记分子口服给肝病患者，他们会被动地吸收这些标记物，达到比正常健康人更高的程度。肝病患者不仅吸收外源性给药的标志物，还吸收来自肠道细菌的产品和毒素。像脂多糖这样的细菌代谢产物能够从肠道的管腔转移到血液中。肝脏现在是第一个遇到所有这些有毒细菌产物的器官，因为肝脏通过门脉循环与肠道紧密相连。所有来自肠道的静脉血通过门静脉循环到达肝脏。肝脏在漏肠的环境中会遇到大量的微生物产物。如果阻断或中和肠道内细菌和毒素通过肠壁向血液转运的途径，就可以预防肝脏疾病。例如，可以使用非吸收性抗生素来减少肠道细菌的数量。随后，可转移到肝脏和全身循环的细菌产品越来越少。第二，稳定和修补肠道屏障可以预防细菌和毒素进入肝病。

美国加州大学圣地亚哥分校医学院的Schnabl和Llorente在一篇名为“肠道细菌与肝病”的综述中描述了肠道细菌如何导致肝病的最新观点。来自他们实验室和其他人的证据表明，肠道细菌产生的代谢产物，以及肠道细菌和人之间的相互作用，会影响疾病的易感性。在文章中，他们提出非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎的患者通常与肥胖有关，他们的细菌发生了变化。变化不仅表现为肠道细菌过度生长，而且细菌组成也发生变化。随着技术的进步，特别是新的测序技术，现在已经可以鉴别肠道中某些细菌变化的模式。特定肝病患者肠道内微生物组或微生物组成发生一定变化，也称为肠道失调。研究也证实肝病患者肠道的细菌组成发生了变化。慢性酒精滥用或酒精性肝病患者肠道细菌过度生长，尤其是在小肠。

鼠李糖乳杆菌GG是一种非常常见的细菌益生菌菌株。一项已经发表的研究表明，使用鼠李糖乳杆菌GG治疗肝硬化患者，益生菌逆转了肝硬化患者肠道细菌组成的变化，并降低了全身脂多糖水平。这项研究的作者证明乳酸杆菌在肝硬化患者群体中是非常安全的,在肠道渗漏的情况下没有导致明显的感染。鼠李糖乳杆菌GG能恢复肠道失调，稳定肠道屏障，而肠道屏障的稳定则会降低系统内脂多糖和其它细菌代谢产物的水平。

通过了解肠道细菌、细菌代谢产物对肝脏的这些机制，我们可以更好地理解非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化等肝病是如何发生的。让我们知道从那里入手预防肝病的发生和控制已经发生的肝病不再进展，甚至逆转已经患有的肝病。控制肠道细菌是未来预防和治疗肝脏疾病的新疗法。

关于肠肝轴的关系，还有很多未知，采用益生菌治疗肝脏疾病的试验还很初步，时间不长，还有很多研究要在更大规模和更长时间的临床试验中得到证实。肝硬化患者在短期内死亡率很高。现在有非常好的临床前数据表明，降低肠道细菌负荷可能对肝病有一定的临床益处。因此，非吸收性抗生素不仅可以改善终末期肝病患者的肝性脑病，而且可以同时改善肝病。然而，这需要在更大的临床试验中进行评估。

一旦对较大患者群的微生物组进行了测序，我们就可以将某些微生物组组成模式与临床症状和疾病结果联系起来。细菌组成不同的患者可以得到不同的治疗。这就是使用精确微生物组学方法进行个性化药物治疗的理念。这不仅需要确定肠道菌群的组成，而且还需要更多关于肝病、肠道、全身和肝脏炎症、预后等方面的信息。这一整体概念将允许我们将患者群体分为不同的类别，然后对其进行个体化治疗。这将是一个非常好和有益的未来方法。一些患者可能会从针对微生物组群中获益，而其他患者则需要不同的治疗方法。