研究者分析了海量的大脑样本，以找出精神疾病与基因的关联。图片来源：Science Photo Library
■本报见习记者 任芳言
人们很早就发现精神分裂症、自闭症具有高度遗传性，但这些神经精神疾病的病因十分复杂，涉及到的调控基因数量众多，发病机制至今仍不明确。
近期，PsychENCODE项目的研究者在《科学》及其子刊中一连发布了数篇论文，基于上千份针对大脑组织的海量分析有了一些前所未有的发现，或能对探寻神经精神疾病的发病机制起到推动作用。
“精神疾病本身就是复杂的多基因疾病，但最核心的组织器官还是大脑，我们直接以人的脑部组织为对象，对基因表达调控等方面的差异进行研究。”中南大学生命科学学院副教授陈超在接受《中国科学报》采访时表示。陈超作为PsychENCODE项目参与者之一，与中南大学生命科学学院教授刘春宇共同在《科学》及子刊《科学—转化医学》上发表了3项研究成果。
发病机制疑团
与单个基因变异引起的疾病不同，精神分裂症等神经精神疾病的前提很复杂，相关基因可达上百种。
基因层面的变异会导致基因转录的异常，从而进一步体现为大脑中功能或结构上的异常。这些不同的小前提相互联系，发生作用，最后导致了外在行为层面的症状表现。
在过去的数十年里，科学家已经发现了不少与精神疾病相关的基因变体，在大脑发育过程中，它们如何与环境因素相互作用，共同对精神疾病的发生产生影响？这是需要进一步解决的问题。
不过，与发病机制相关的基因众多，单个基因的影响毕竟有限。更复杂的是，在非编码区域中，即便DNA转录的产物不是蛋白质，也会产生一些起到调节作用的化学物质。
陈超等人的研究便将基因、小分子RNA和非编码RNA等聚集到一起，从网络层面出发，抽丝剥茧，找出与疾病高度相关的部分，进而确定那些在网络中处于上游、起到核心作用的调控元件。
“这种情况就要求有比较大的样本量，以发现这些相对来说作用比较微小的基因表达差异。样本量的多少影响着结果的显著性和可靠性。”陈超表示。
拨开云雾
陈超与同事参与的PsychENCODE项目由美国国立卫生研究院于2015年发起，项目提供大量的人脑组织样本和基因组测序数据，旨在通过基因组学手段研究神经精神疾病的发病机制。
基于PsychENCODE项目的1695个人脑样本的测序数据，陈超与合作者通过在全基因组范围内的差异表达分析，发现与常人大脑相比，精神分裂症、双向情感障碍以及自闭症患者的大脑有超过25%的基因转录组存在差异表达或差异剪切的情况，从而为神经精神疾病的临床药物治疗提供了思路。该研究日前发表在《科学》上。
此外，陈超等人还发现针对精神分裂症和双向情感障碍两种不同的精神疾病，神经元、神经胶质等各个类型的细胞发挥着不同的作用。
他们整合了由394个人脑样本组成的3套不同的人脑转录组数据，在构建的共表达网络中，发现了一个与精神分裂症相关的基因共表达模块，这一模块富集了携带罕见变异的精神分裂症患病风险基因，其中的转录因子POU3F2是模块的关键调控因子，对模块内的小分子RNA和其他信使RNA的表达起到调控作用。
非编码RNA以往被认为是基因组中的“暗物质”“鸡肋”，在先前研究中，研究者较少关注CNV（拷贝数变异）区域中非编码的RNA功能。但陈超等人在《科学—转化医学》发表的另一项研究则反其道行之，重点关注10个CNV区域内的长链非编码RNA，并发现其中一个CNV区域（22q11.2）里有较多“话语权”的长链非编码RNA——DGCR5。
陈超告诉《中国科学报》，如果将各个基因对患病风险的影响比作蓄水池，其他元素起到的作用是“涓涓细流”，而DGCR5更像是一个“大号水龙头”。
“DGCR5处于整个功能链条的上游，会对神经的分化和发育产生影响，它的异常会导致神经分化的异常。这也部分解释了为什么22q11.2这个CNV区域的缺失会导致精神分裂症的发病风险增加。”陈超说。
下一步工作
“他们用到了数量较大的人脑样本，这是很了不起的。”中国科学院遗传与发育生物学研究所研究员许执恒评价道。
“这一系列研究为我们了解精神分裂症等精神疾病提供了很多信息，其中包括发病机制和相关网络，也为后续研究提供了很多思路，包括选择哪些基因、信号通路进行动物模式研究，对将来的临床治疗和诊断也会有潜在帮助。如果这些结果能在动物模型中进行验证，对了解精神分裂症的发病机制更有意义。”许执恒表示。
对于陈超及其他研究者来说，未来还有更多研究需要进行。以精神分裂症为例，“并不是说一个人20岁时发病，脑内会突然产生变化。其实从受精卵开始，一直到完全发育为成年大脑，发病机制在整个发育阶段都有所体现。”陈超表示。
“接下来的研究可能还会关注不同的调控层面，比如不同层次的甲基化变化、蛋白质水平的改变等，揭示遗传信号在大脑发育的不同阶段中发挥的调控作用。”陈超说。
陈超表示，“能够支撑精神疾病研究的最核心组织器官还是人脑，我们此次的论文也是直接对人脑组织展开研究。”
目前中国国内有人脑组织库协作联盟，“但能够收集到的自闭症和精神分裂症等精神疾病的样本较少，质量和数量跟国外的资源相比还存在一些差距。”陈超表示。
相关论文信息：DOI: 10.1126/scitranslmed.aat8178
DOI:10.1126/scitranslmed.aat6912
